AFAMOSI: Efficacia e sicurezza di Afatinib seguito da Osimertinib rispetto a Osimertinib nei pazienti con NSCLC non squamoso con mutazione dell'EGFR/mutazione T790M

Criterio di inclusione:

• NSCLC non squamoso confermato istologicamente con mutazione EGFR positiva ma mutazione T790M negativa mediante test locali
• Malattia inoperabile in stadio UICC ≥ IIIb o metastatico in stadio UICC IV
• TKI naïve per NSCLC metastatico, chemioterapia neoadiuvante o adiuvante consentita
• Almeno una lesione valutabile secondo RECIST v1.1
• Età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 2

• Adeguata funzione d'organo, definita come tutte le seguenti:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 può essere preso in considerazione in circostanze speciali come la neutropenia ciclica benigna a giudizio dello sperimentatore e in discussione con lo sperimentatore coordinatore)
  2. Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3
  3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 secondo la formula di Cockcroft-Gault d. Se anamnesi di comorbilità cardiaca: funzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione a riposo ≥ 50% o superiore al limite inferiore della norma istituzionale (LLN)

  e. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), (se correlato a metastasi epatiche ≤ 3 volte ULN). (I pazienti con sindrome di Gilbert la bilirubina totale deve essere ≤ 4 volte il limite superiore normale istituzionale) f. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (se correlato a metastasi epatiche ≤ 5 volte ULN)

• Recupero da qualsiasi precedente tossicità correlata alla terapia a ≤ Grado 1 prima della randomizzazione (ad eccezione di neuropatia sensoriale stabile ≤ Grado 2 e alopecia)
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o trattamento antitumorale ormonale entro 2 settimane prima della randomizzazione (è consentito l'uso continuato di anti-androgeni e/o analoghi della gonadorelina per il trattamento del cancro alla prostata)
• Tumori positivi alla mutazione T790M (mediante test locale)

• Radioterapia entro 2 settimane prima della randomizzazione, ad eccezione di quanto segue:

  1. Le radiazioni palliative a organi bersaglio diversi dal torace possono essere consentite fino a 1 settimana prima della randomizzazione
  2. Trattamento palliativo a dose singola per metastasi sintomatiche al di fuori dell'indennità di cui sopra da discutere con lo sperimentatore coordinatore prima dell'arruolamento
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio
• Ipersensibilità nota ad afatinib o osimertinib o agli eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali

• Storia o presenza di anomalie cardiovascolari clinicamente rilevanti come

  1. ipertensione incontrollata
  2. insufficienza cardiaca congestizia classificazione NYHA ≥ 3
  3. angina instabile o aritmia scarsamente controllata come determinato dallo sperimentatore
  4. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione
  5. Anomalie clinicamente importanti del ritmo e della conduzione misurate mediante elettrocardiogramma a riposo (ECG) (ad es. intervallo QTc maggiore di 470 ms) o prolungamento dell'intervallo QTc con segni/sintomi di grave aritmia
  6. Sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie elettrolitiche o assunzione di medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc

• Pazienti con una storia medica passata o presente di

  1. Malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva
  2. Qualsiasi storia o condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di aderire allo studio o interferirebbe con la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del farmaco in esame
  3. Qualsiasi storia o presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica, malassorbimento)
  4. Infezione attiva nota da epatite B (definita come presenza di HepB sAg e/o Hep B DNA), infezione attiva da epatite C (definita come presenza di Hep C RNA) e/o portatore noto di HIV
  5. Precedenti o concomitanti tumori maligni in altre sedi, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma trattati efficacemente, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ o tumore maligno trattato efficacemente che è in remissione da più di 5 anni ed è considerato guarito

• Gravidanza e contraccezione:

  1. Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione
  2. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini che sono in grado di generare un figlio, non disposti all'astinenza o all'uso di metodi di controllo delle nascite altamente efficaci che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto a partire dal consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 2 mesi per le femmine e 4 mesi per i maschi dopo l'ultima dose
• Richiedere un trattamento con uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti Inibitori/induttori proteici CYP3A4/5 Inibitori/induttori che non possono essere interrotti per la durata della partecipazione allo studio o concomitante erba di San Giovanni
• Metastasi cerebrali non controllate (i pazienti con metastasi cerebrali o subdurali non sono ammissibili, a meno che non abbiano completato la terapia locale (≤ 2 settimane di distanza dall'ultima radioterapia o radiochirurgia) e abbiano interrotto l'uso di corticosteroidi, anticonvulsivanti o abbiano assunto una dose stabile di corticosteroidi (ad es. Desametasone ≤ 8 mg) per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio. Qualsiasi sintomo attribuito a metastasi cerebrali deve essere stabile per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio) o carcinomatosi leptomeningea 11. Altre controindicazioni al trattamento in studio (parere degli investigatori) o incapacità giuridica o limitata capacità giuridica