AFAMOSI: eficacia y seguridad de afatinib seguido de osimertinib en comparación con osimertinib en pacientes con CPNM no escamoso con mutación EGFR/mutación T790M negativa

Criterios de inclusión:

• NSCLC no escamoso confirmado histológicamente con mutación EGFR positiva pero mutación T790M negativa mediante pruebas locales
• Enfermedad en estadio no resecable UICC ≥ IIIb o estadio metastásico UICC IV
• Naïve TKI para NSCLC metastásico, quimioterapia neoadyuvante o adyuvante permitida
• Al menos una lesión evaluable según RECIST v1.1
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG 0 - 2

• Función adecuada del órgano, definida como todo lo siguiente:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 puede considerarse en circunstancias especiales, como la neutropenia cíclica benigna, a juicio del investigador y en discusión con el investigador coordinador)
  2. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3
  3. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 45 ml/min/1,73 m2 según la fórmula de Cockcroft-Gault d. Si antecedentes de comorbilidad cardíaca: función ventricular izquierda con fracción de eyección en reposo ≥ 50% o por encima del límite inferior normal institucional (LLN)

  mi. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), (si está relacionado con metástasis hepáticas ≤ 3 veces el LSN). (Pacientes con síndrome de Gilbert La bilirrubina total debe ser ≤ 4 veces el límite superior normal institucional) f. Aspartato amino transferasa (AST) o alanina amino transferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN) (si está relacionado con metástasis hepáticas ≤ 5 veces el LSN)

• Recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la terapia anterior a ≤ Grado 1 antes de la aleatorización (excepto neuropatía sensorial estable ≤ Grado 2 y alopecia)
• Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o tratamiento hormonal contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización (se permite el uso continuado de antiandrógenos y/o análogos de gonadorelina para el tratamiento del cáncer de próstata)
• Tumores con mutación T790M positiva (mediante pruebas locales)

• Radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, excepto en los siguientes casos:

  1. Se puede permitir la radiación paliativa a órganos diana distintos del tórax hasta 1 semana antes de la aleatorización
  2. El tratamiento paliativo de dosis única para la metástasis sintomática fuera de lo permitido se discutirá con el investigador coordinador antes de la inscripción
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio
• Hipersensibilidad conocida a afatinib u osimertinib o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del ensayo

• Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes, como

  1. hipertensión no controlada
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva Clasificación NYHA de ≥ 3
  3. angina inestable o arritmia mal controlada según lo determine el investigador
  4. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  5. Anomalías clínicamente importantes en el ritmo y la conducción medidos por electrocardiograma (ECG) en reposo (p. Intervalo QTc superior a 470 ms) o prolongación del intervalo QTc con signos/síntomas de arritmia grave
  6. Síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, anomalías electrolíticas o ingesta de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc

• Pacientes con antecedentes médicos pasados ​​o presentes de

  1. Enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa
  2. Cualquier antecedente o condición concomitante que, en opinión del Investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir con el estudio o interferir con la evaluación de la eficacia y seguridad del fármaco de prueba.
  3. Cualquier antecedente o presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que pudieran afectar la absorción del fármaco del estudio (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica, malabsorción)
  4. Infección por hepatitis B activa conocida (definida como presencia de HepB sAg y/o ADN de Hep B), infección por hepatitis C activa (definida como presencia de ARN de Hep C) y/o portador conocido de VIH
  5. Neoplasias malignas previas o concomitantes en otros sitios, excepto cánceres de piel no melanoma tratados de manera efectiva, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ o neoplasias malignas tratadas de manera efectiva que han estado en remisión durante más de 5 años y se consideran curadas

• Embarazo y anticoncepción:

  1. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo
  2. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y hombres que pueden engendrar un hijo, que no desean abstenerse o usan métodos anticonceptivos altamente efectivos que dan como resultado una tasa de falla baja de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta a partir del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 2 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis
• Requerir tratamiento con cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos Inhibidores/inductores de proteínas CYP3A4/5 Inhibidores/inductores que no se pueden suspender durante la participación en el ensayo o hierba de San Juan concomitante
• Metástasis cerebrales no controladas (los pacientes con metástasis cerebrales o subdurales no son elegibles, a menos que hayan completado la terapia local (≤ 2 semanas después de la última radioterapia o radiocirugía) y hayan interrumpido el uso de corticosteroides, anticonvulsivos o hayan recibido una dosis estable de corticosteroides (es decir, Dexametasona ≤ 8 mg) durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Cualquier síntoma atribuido a metástasis cerebrales debe permanecer estable durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio) o Carcinomatosis leptomeníngea 11. Otras contraindicaciones para el tratamiento del estudio (opinión de los investigadores) o incapacidad legal o capacidad legal limitada