AFAMOSI: werkzaamheid en veiligheid van afatinib gevolgd door osimertinib in vergelijking met osimertinib bij patiënten met EGFR-gemuteerde/T790M-mutatie Negatieve niet-squameuze NSCLC

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd niet-plaveiselcel-NSCLC met EGFR-mutatie positief maar T790M-mutatie negatief door lokale testen
• Inoperabel stadium UICC ≥ IIIb of gemetastaseerde stadium UICC IV-ziekte
• TKI-naïef voor gemetastaseerd NSCLC, neoadjuvante of adjuvante chemotherapie toegestaan
• Ten minste één evalueerbare laesie volgens RECIST v1.1
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus 0 - 2

• Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als al het volgende:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 kan worden overwogen in speciale omstandigheden zoals goedaardige cyclische neutropenie, zoals beoordeeld door de onderzoeker en in overleg met de coördinerende onderzoeker)
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
  3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 volgens de formule van Cockcroft-Gault d. Als voorgeschiedenis van cardiale comorbiditeit: Linkerventrikelfunctie met ejectiefractie in rust ≥ 50% of boven de institutionele ondergrens van normaal (LLN)

  e. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), (indien gerelateerd aan levermetastasen ≤ 3 keer ULN). (Bij patiënten met het syndroom van Gilbert moet het totale bilirubinegehalte ≤ 4 keer de institutionele bovengrens van normaal zijn) f. Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) (indien gerelateerd aan levermetastasen ≤ 5 keer ULN)

• Hersteld van enige eerdere therapiegerelateerde toxiciteit tot ≤ graad 1 vóór randomisatie (behalve voor stabiele sensorische neuropathie ≤ graad 2 en alopecia)
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Elk onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of hormonale antikankerbehandeling binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie (voortgezet gebruik van anti-androgenen en/of gonadoreline-analogen voor de behandeling van prostaatkanker toegestaan)
• T790M-mutatie positieve tumoren (door lokale testen)

• Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie, behalve in de volgende gevallen:

  1. Palliatieve bestraling naar andere doelorganen dan de borstkas kan worden toegestaan ​​tot 1 week voorafgaand aan randomisatie
  2. Eenmalige palliatieve behandeling voor symptomatische metastasen buiten bovenstaande vergoeding te bespreken met de coördinerend onderzoeker voorafgaand aan de inschrijving
• Grote operatie binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling of gepland voor een operatie tijdens het geplande verloop van de studie
• Bekende overgevoeligheid voor afatinib of osimertinib of de hulpstoffen van een van de onderzoeksgeneesmiddelen

• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire afwijkingen zoals

  1. ongecontroleerde hypertensie
  2. congestief hartfalen NYHA classificatie van ≥ 3
  3. onstabiele angina of slecht gecontroleerde aritmie zoals vastgesteld door de onderzoeker
  4. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  5. Klinisch belangrijke afwijkingen in ritme en geleiding zoals gemeten door rust-elektrocardiogram (ECG) (bijv. QTc-interval langer dan 470 ms) of verlenging van het QTc-interval met tekenen/symptomen van ernstige aritmie
  6. Congenitaal lang QT-syndroom, congestief hartfalen, elektrolytenafwijkingen of inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

• Patiënten met een verleden of huidige medische geschiedenis van

  1. Interstitiële longziekte (ILD), door drugs geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD
  2. Elke geschiedenis van of bijkomende aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om aan de studie te voldoen in gevaar zou brengen of de evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van het testgeneesmiddel zou verstoren
  3. Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van slecht gecontroleerde gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree, malabsorptie)
  4. Bekende actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van HepB-sAg en/of Hep B-DNA), actieve hepatitis C-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van Hep C-RNA) en/of bekende hiv-drager
  5. Eerdere of gelijktijdige maligniteiten op andere plaatsen, behalve effectief behandelde niet-melanome huidkankers, carcinoma in situ van de cervix, ductaal carcinoom in situ of effectief behandelde maligniteiten die al meer dan 5 jaar in remissie zijn en als genezen worden beschouwd

• Zwangerschap en anticonceptie:

  1. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
  2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die in staat zijn een kind te verwekken, niet bereid zijn zich te onthouden of zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar beginnend bij geïnformeerde toestemming, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden voor vrouwen en 4 maanden voor mannen na de laatste dosis
• Behandeling vereist met een van de verboden gelijktijdig toegediende geneesmiddelen eiwitremmers/-inductoren CYP3A4/5-remmers/-inductoren die niet kunnen worden gestopt voor de duur van deelname aan de studie of gelijktijdig sint-janskruid
• Ongecontroleerde hersenmetastasen (Patiënten met hersenmetastasen of subdurale metastasen komen niet in aanmerking, tenzij ze lokale therapie hebben voltooid (≤ 2 weken na laatste radiotherapie of radiochirurgie) en het gebruik van corticosteroïden, anticonvulsiva hebben gestaakt of een stabiele dosis corticosteroïden hebben gehad (d.w.z. dexamethason ≤ 8 mg) gedurende ten minste 4 weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. Symptomen die worden toegeschreven aan hersenmetastasen moeten minimaal 4 weken stabiel zijn voordat met de studiebehandeling wordt begonnen) of Leptomeningeale carcinomatose 11. Andere contra-indicaties om behandeling te bestuderen (mening van de onderzoeker) of handelingsonbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid