AFAMOSI: Wirksamkeit und Sicherheit von Afatinib gefolgt von Osimertinib im Vergleich zu Osimertinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem/T790M-Mutations-negativem NSCLC ohne Plattenepithel

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales NSCLC mit positiver EGFR-Mutation, aber negativer T790M-Mutation durch lokale Tests
• Nicht resezierbare Erkrankung im UICC-Stadium ≥ IIIb oder metastasierte Erkrankung im UICC-IV-Stadium
• TKI-naiv bei metastasiertem NSCLC, neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erlaubt
• Mindestens eine auswertbare Läsion nach RECIST v1.1
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 2

• Angemessene Organfunktion, definiert als alles Folgende:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 kann unter besonderen Umständen in Betracht gezogen werden, wie z. B. benigne zyklische Neutropenie, wie vom Prüfarzt beurteilt und in Absprache mit dem koordinierenden Prüfarzt)
  2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3
  3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 nach der Cockcroft-Gault-Formel d. Bei kardialer Komorbidität in der Anamnese: Linksventrikuläre Funktion mit Ruhe-Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder über der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN)

  e. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), (falls im Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ 3-fache ULN). (Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom muss das Gesamt-Bilirubin ≤ 4-mal höher sein als die institutionelle Obergrenze des Normalwerts) f. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (falls im Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ 5-fache ULN)

• Genesung von einer früheren therapiebedingten Toxizität auf ≤ Grad 1 vor der Randomisierung (außer bei stabiler sensorischer Neuropathie ≤ Grad 2 und Alopezie)
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Jedes Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder eine hormonelle Krebsbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung (weitere Verwendung von Antiandrogenen und/oder Gonadorelin-Analoga zur Behandlung von Prostatakrebs erlaubt)
• T790M-Mutations-positive Tumore (durch lokale Tests)

• Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung, außer wie folgt:

  1. Eine palliative Bestrahlung anderer Zielorgane als der Brust kann bis zu 1 Woche vor der Randomisierung erlaubt werden
  2. Einzeldosis-Palliativbehandlung für symptomatische Metastasen außerhalb der oben genannten Zulage, die vor der Aufnahme mit dem koordinierenden Prüfarzt besprochen werden muss
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während des geplanten Studienverlaufs
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder Osimertinib oder die Hilfsstoffe eines der Studienmedikamente

• Anamnese oder Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer Anomalien wie z

  1. unkontrollierter Bluthochdruck
  2. Herzinsuffizienz NYHA-Klassifikation von ≥ 3
  3. instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, wie vom Prüfarzt festgestellt
  4. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  5. Klinisch bedeutsame Anomalien des Rhythmus und der Erregungsleitung, gemessen im Ruheelektrokardiogramm (EKG) (z. QTc-Intervall größer als 470 ms) oder Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie
  6. Angeborenes Long-QT-Syndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien oder Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

• Patienten mit einer früheren oder gegenwärtigen Krankengeschichte von

  1. Interstitielle Lungenerkrankung (ILD), arzneimittelinduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD
  2. Jede Vorgeschichte oder Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studie zu erfüllen oder die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Testarzneimittels zu beeinträchtigen
  3. Jegliche Anamnese oder Anwesenheit von schlecht kontrollierten gastrointestinalen Störungen, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall, Malabsorption)
  4. Bekannte aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Vorhandensein von HepB-sAg und/oder Hep-B-DNA), aktive Hepatitis-C-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hep-C-RNA) und/oder bekannter HIV-Träger
  5. Frühere oder begleitende Malignome an anderen Stellen, mit Ausnahme von wirksam behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Duktalkarzinom in situ oder wirksam behandeltem Malignom, das seit mehr als 5 Jahren in Remission ist und als geheilt gilt

• Schwangerschaft und Verhütung:

  1. Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
  2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, die nicht bereit sind, abstinent zu sein, oder hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen beginnend mit der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 2 Monate bei Frauen und 4 Monate bei Männern nach der letzten Dosis
• Erfordern einer Behandlung mit einem der verbotenen Begleitmedikamente Protein-Inhibitoren/-Induktoren CYP3A4/5-Inhibitoren/-Induktoren, die für die Dauer der Studienteilnahme nicht abgesetzt werden können, oder begleitendes Johanniskraut
• Unkontrollierte Hirnmetastasen (Patienten mit Hirn- oder subduralen Metastasen sind nicht geeignet, es sei denn, sie haben die lokale Therapie abgeschlossen (≤ 2 Wochen nach der letzten Strahlentherapie oder Radiochirurgie) und die Anwendung von Kortikosteroiden, Antikonvulsiva abgebrochen oder eine stabile Dosis von Kortikosteroiden erhalten (d. h. Dexamethason ≤ 8 mg) für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Alle Symptome, die Hirnmetastasen zugeschrieben werden, müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung stabil sein) oder Leptomeningeale Karzinomatose 11. Andere Kontraindikationen für eine Studienbehandlung (Gutachten des Prüfarztes) oder Geschäftsunfähigkeit oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit