AFAMOSI: Effekt och säkerhet av Afatinib följt av Osimertinib jämfört med Osimertinib hos patienter med EGFR-muterad/T790M-mutationsnegativ icke-skvamös NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad icke skivepitelvävnad NSCLC med positiv EGFR-mutation men negativ T790M-mutation genom lokal testning
• Ooperabelt stadium UICC ≥ IIIb eller metastaserad UICC IV-sjukdom
• TKI naiv för metastaserande NSCLC, neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi tillåten
• Minst en utvärderbar lesion enligt RECIST v1.1
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus 0 - 2

• Adekvat organfunktion, definierad som allt av följande:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 kan övervägas under speciella omständigheter såsom benign cyklisk neutropeni enligt bedömningen av utredaren och i diskussion med den samordnande utredaren)
  2. Trombocytantal ≥ 75 000/mm3
  3. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 enligt Cockcroft-Gaults formel d. Om hjärtkomorbiditet i anamnesen: Vänsterkammarfunktion med vilande ejektionsfraktion ≥ 50 % eller över den institutionella nedre normalgränsen (LLN)

  e. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN), (om relaterat till levermetastaser ≤ 3 gånger ULN). (Patienter med Gilberts syndrom totalt Bilirubin måste vara ≤ 4 gånger institutionell övre normalgräns) f. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) (om relaterad till levermetastaser ≤ 5 gånger ULN)

• Återhämtat sig från tidigare behandlingsrelaterad toxicitet till ≤ grad 1 före randomisering (förutom stabil sensorisk neuropati ≤ grad 2 och alopeci)
• Skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Alla prövningsläkemedel inom 30 dagar eller hormonbehandling mot cancer inom 2 veckor före randomisering (fortsatt användning av antiandrogener och/eller gonadorelinanaloger för behandling av prostatacancer tillåten)
• T790M mutationspositiva tumörer (genom lokal testning)

• Strålbehandling inom 2 veckor före randomisering, förutom enligt följande:

  1. Palliativ strålning mot andra målorgan än bröstkorgen kan tillåtas upp till 1 vecka före randomisering
  2. Endos palliativ behandling för symtomatisk metastas utanför ovanstående ersättning ska diskuteras med samordnande utredare innan inskrivning
• Större operation inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller planerad för operation under det planerade studieförloppet
• Känd överkänslighet mot afatinib eller osimertinib eller hjälpämnena i något av försöksläkemedlen

• Historik eller förekomst av kliniskt relevanta kardiovaskulära avvikelser som t.ex

  1. okontrollerad hypertoni
  2. kongestiv hjärtsvikt NYHA-klassificering av ≥ 3
  3. instabil angina eller dåligt kontrollerad arytmi som fastställts av utredaren
  4. Hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering
  5. Kliniskt viktiga abnormiteter i rytm och överledning mätt med viloelektrokardiogram (EKG) (t. QTc-intervall större än 470 ms) eller QTc-intervallförlängning med tecken/symtom på allvarlig arytmi
  6. Medfödd långt QT-syndrom, kongestiv hjärtsvikt, elektrolytavvikelser eller intag av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet

• Patienter med tidigare eller nuvarande medicinsk historia av

  1. Interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv ILD
  2. Varje historia av eller samtidigt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens förmåga att följa studien eller störa utvärderingen av testläkemedlets effekt och säkerhet
  3. Varje historia eller närvaro av dåligt kontrollerade gastrointestinala störningar som kan påverka absorptionen av studieläkemedlet (t. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, kronisk diarré, malabsorption)
  4. Känd aktiv hepatit B-infektion (definierad som närvaro av HepB sAg och/eller Hep B DNA), aktiv hepatit C-infektion (definierad som närvaro av Hep C RNA) och/eller känd HIV-bärare
  5. Tidigare eller samtidiga maligniteter på andra platser, förutom effektivt behandlade icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, duktalt karcinom in situ eller effektivt behandlad malignitet som har varit i remission i mer än 5 år och anses vara botad

• Graviditet och preventivmedel:

  1. Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida under rättegången
  2. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män som kan bli far till ett barn, ovilliga att vara abstinenta eller använder mycket effektiva preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt börjar med informerat samtycke, under hela studiedeltagandet och i minst 2 månader för kvinnor och 4 månader för män efter sista dosen
• Kräver behandling med någon av de förbjudna samtidiga läkemedlen.
• Okontrollerade hjärnmetastaser (patienter med hjärn- eller subdurala metastaser är inte berättigade, såvida de inte har avslutat lokal terapi (≤ 2 veckor från den senaste strålbehandlingen eller strålkirurgin) och har avbrutit användningen av kortikosteroider, antikonvulsiva medel eller har fått en stabil dos av kortikosteroider (dvs. Dexametason ≤ 8 mg) i minst 4 veckor innan studiebehandling påbörjas. Eventuella symtom som tillskrivs hjärnmetastaser måste vara stabila i minst 4 veckor innan studiebehandling påbörjas) eller Leptomeningeal carcinomatosis 11. Andra kontraindikationer för studiebehandling (utredarnas åsikt) eller juridisk oförmåga eller begränsad rättskapacitet