AFAMOSI: eficácia e segurança de afatinibe seguido de osimertinibe em comparação com osimertinibe em pacientes com NSCLC não escamoso negativo com mutação EGFR/T790M

Critério de inclusão:

• NSCLC não escamoso confirmado histologicamente com mutação EGFR positiva, mas mutação T790M negativa por teste local
• UICC em estágio irressecável ≥ IIIb ou doença metastática em estágio UICC IV
• TKI virgem para NSCLC metastático, quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante permitida
• Pelo menos uma lesão avaliável de acordo com RECIST v1.1
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG 0 - 2

• Função adequada do órgão, definida como todas as seguintes:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3. (CAN > 1000/mm3 pode ser considerado em circunstâncias especiais, como neutropenia cíclica benigna, conforme julgado pelo investigador e em discussão com o investigador coordenador)
  2. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3
  3. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault d. Se história de comorbidade cardíaca: Função ventricular esquerda com fração de ejeção em repouso ≥ 50% ou acima do limite inferior institucional do normal (LLN)

  e. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal (LSN), (se relacionado a metástases hepáticas ≤ 3 vezes o LSN). (Pacientes com síndrome de Gilbert bilirrubina total deve ser ≤ 4 vezes o limite superior normal institucional) f. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN) (se relacionado a metástases hepáticas ≤ 5 vezes o LSN)

• Recuperado de qualquer toxicidade relacionada à terapia anterior para ≤ Grau 1 antes da randomização (exceto para neuropatia sensorial estável ≤ Grau 2 e alopecia)
• Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou tratamento anticancerígeno hormonal dentro de 2 semanas antes da randomização (permitido o uso continuado de antiandrogênios e/ou análogos de gonadorelina para tratamento de câncer de próstata)
• Tumores positivos para mutação T790M (por teste local)

• Radioterapia dentro de 2 semanas antes da randomização, exceto como segue:

  1. A radiação paliativa para órgãos-alvo que não sejam o tórax pode ser permitida até 1 semana antes da randomização
  2. Tratamento paliativo de dose única para metástase sintomática fora da permissão acima a ser discutido com o investigador coordenador antes da inscrição
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou agendada para cirurgia durante o curso projetado do estudo
• Hipersensibilidade conhecida ao afatinibe ou osimertinibe ou aos excipientes de qualquer um dos medicamentos em estudo

• História ou presença de anormalidades cardiovasculares clinicamente relevantes, como

  1. hipertensão descontrolada
  2. classificação de insuficiência cardíaca congestiva NYHA de ≥ 3
  3. angina instável ou arritmia mal controlada, conforme determinado pelo investigador
  4. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização
  5. Anormalidades clinicamente importantes no ritmo e na condução, medidas por eletrocardiograma (ECG) em repouso (p. Intervalo QTc superior a 470 ms) ou prolongamento do intervalo QTc com sinais/sintomas de arritmia grave
  6. Síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, anormalidades eletrolíticas ou ingestão de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc

• Pacientes com histórico médico passado ou presente de

  1. Doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa
  2. Qualquer história ou condição concomitante que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do paciente de cumprir o estudo ou interfira na avaliação da eficácia e segurança do medicamento em teste
  3. Qualquer histórico ou presença de distúrbios gastrointestinais mal controlados que possam afetar a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, diarreia crônica, má absorção)
  4. Infecção ativa por hepatite B conhecida (definida como presença de sAg HepB e/ou DNA Hep B), infecção ativa por hepatite C (definida como presença de RNA Hep C) e/ou portador de HIV conhecido
  5. Malignidades anteriores ou concomitantes em outros locais, exceto cânceres de pele não melanoma efetivamente tratados, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ ou malignidade efetivamente tratada que esteja em remissão por mais de 5 anos e seja considerada curada

• Gravidez e contracepção:

  1. Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo
  2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens que são capazes de gerar um filho, não desejam ser abstinentes ou usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta começando no consentimento informado, durante a participação no estudo e por pelo menos 2 meses para mulheres e 4 meses para homens após a última dose
• Requer tratamento com qualquer um dos medicamentos concomitantes proibidos Inibidores/indutores de proteínas CYP3A4/5 Inibidores/indutores que não podem ser interrompidos durante a participação no estudo ou erva de São João concomitante
• Metástases cerebrais não controladas (pacientes com metástases cerebrais ou subdurais não são elegíveis, a menos que tenham completado a terapia local (≤ 2 semanas de diferença da última radioterapia ou radiocirurgia) e tenham descontinuado o uso de corticosteróides, anticonvulsivantes ou estejam em dose estável de corticosteróides (ou seja, Dexametasona ≤ 8 mg) por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Quaisquer sintomas atribuídos a metástases cerebrais devem estar estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo) ou carcinomatose leptomeníngea 11. Outras contra-indicações ao tratamento do estudo (opinião dos investigadores) ou incapacidade legal ou capacidade legal limitada