AFAMOSI: Účinnost a bezpečnost afatinibu s následným osimertinibem ve srovnání s osimertinibem u pacientů s EGFRmutovaným/negativním neskvamózním NSCLC mutací T790M

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený neskvamózní NSCLC obsahující mutaci EGFR pozitivní, ale mutaci T790M negativní lokálním testováním
• Neresekabilní stadium UICC ≥ IIIb nebo metastatické stadium UICC IV onemocnění
• TKI naivní pro metastatický NSCLC, neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie povolena
• Alespoň jedna hodnotitelná léze podle RECIST v1.1
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 - 2

• Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako všechny následující:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 může být zvažováno za zvláštních okolností, jako je benigní cyklická neutropenie, podle posouzení zkoušejícího a po diskusi s koordinujícím zkoušejícím)
  2. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3
  3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 podle Cockcroft-Gaultova vzorce d. Pokud je v anamnéze srdeční komorbidita: Funkce levé komory s klidovou ejekční frakcí ≥ 50 % nebo nad ústavní dolní hranicí normálu (LLN)

  E. Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN), (pokud souvisí s jaterními metastázami ≤ 3 násobek ULN). (U pacientů s Gilbertovým syndromem musí být celkový bilirubin ≤ 4násobek ústavní horní hranice normálu) f. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN) (pokud souvisí s jaterními metastázami ≤ 5násobek ULN)

• Zotavení z jakékoli předchozí toxicity související s léčbou do ≤ 1. stupně před randomizací (kromě stabilní senzorické neuropatie ≤ 2. stupně a alopecie)
• Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli hodnocený lék během 30 dnů nebo hormonální protinádorová léčba během 2 týdnů před randomizací (pokračování užívání antiandrogenů a/nebo analogů gonadorelinu k léčbě rakoviny prostaty povoleno)
• Nádory s pozitivní mutací T790M (lokálním testováním)

• Radioterapie během 2 týdnů před randomizací, s výjimkou následujících případů:

  1. Paliativní záření na cílové orgány jiné než hrudník může být povoleno až 1 týden před randomizací
  2. Jednodávková paliativní léčba symptomatických metastáz mimo výše uvedený limit, která bude projednána s koordinujícím zkoušejícím před zařazením
• Velká operace během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaná operace během plánovaného průběhu studie
• Známá přecitlivělost na afatinib nebo osimertinib nebo pomocné látky kteréhokoli ze zkoušených léků

• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných kardiovaskulárních abnormalit, jako je např

  1. nekontrolovaná hypertenze
  2. městnavé srdeční selhání klasifikace NYHA ≥ 3
  3. nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie, jak bylo stanoveno zkoušejícím
  4. Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací
  5. Klinicky důležité abnormality v rytmu a vedení měřené klidovým elektrokardiogramem (EKG) (např. QTc interval větší než 470 ms) nebo prodloužení QTc intervalu se známkami/příznaky závažné arytmie
  6. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, městnavé srdeční selhání, abnormality elektrolytů nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval

• Pacienti s anamnézou v minulosti nebo současnosti

  1. Intersticiální plicní onemocnění (ILD), ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD
  2. Jakákoli anamnéza nebo souběžný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil pacientovu schopnost vyhovět studii nebo narušil hodnocení účinnosti a bezpečnosti testovaného léku.
  3. Jakákoli anamnéza nebo přítomnost špatně kontrolovaných gastrointestinálních poruch, které by mohly ovlivnit absorpci studovaného léku (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem, malabsorpce)
  4. Známá aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost HepB sAg a/nebo Hep B DNA), aktivní infekce hepatitidy C (definovaná jako přítomnost Hep C RNA) a/nebo známý nosič HIV
  5. Předchozí nebo souběžné malignity na jiných místech, s výjimkou účinně léčených nemelanomových kožních karcinomů, karcinomu in situ děložního čípku, duktálního karcinomu in situ nebo účinně léčeného zhoubného nádoru, který je v remisi déle než 5 let a je považován za vyléčený

• Těhotenství a antikoncepce:

  1. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie
  2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou schopni zplodit dítě, nechtějí abstinovat nebo používat vysoce účinné metody antikoncepce, které při důsledném a správném používání vedou k nízké míře selhání pod 1 % ročně počínaje informovaným souhlasem, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu nejméně 2 měsíců u žen a 4 měsíců u mužů po poslední dávce
• Vyžadující léčbu některým ze zakázaných souběžných léků proteinové inhibitory/induktory CYP3A4/5 inhibitory/induktory, které nelze přerušit po dobu účasti ve studii, nebo souběžné podávání třezalky tečkované
• Nekontrolované mozkové metastázy (Pacienti s mozkovými nebo subdurálními metastázami nejsou způsobilí, pokud nedokončili lokální terapii (≤ 2 týdny od poslední radioterapie nebo radiochirurgie) a nepřerušili užívání kortikosteroidů, antikonvulziv nebo neužívali stabilní dávku kortikosteroidů (tj. Dexamethason ≤ 8 mg) po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Jakékoli příznaky přisuzované mozkovým metastázám musí být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby) nebo leptomeningeální karcinomatózy 11. Jiné kontraindikace ke studijní léčbě (posudek zkoušejícího) nebo právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům