AFAMOSI: эффективность и безопасность афатиниба, за которым следует осимертиниб, по сравнению с осимертинибом у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с мутацией EGFR/отрицательной мутацией T790M

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ с положительным результатом на мутацию EGFR, но отрицательный результат на мутацию T790M при местном тестировании
• Нерезектабельная стадия UICC ≥ IIIb или метастатическая стадия UICC IV.
• Наивные ИТК для метастатического НМРЛ, разрешена неоадъювантная или адъювантная химиотерапия
• По крайней мере одно оцениваемое поражение в соответствии с RECIST v1.1
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG 0–2

• Адекватная функция органа, определяемая как все из следующего:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3. (ANC > 1000/мм3 может учитываться при особых обстоятельствах, таких как доброкачественная циклическая нейтропения, по оценке исследователя и при обсуждении с координирующим исследователем)
  2. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3
  3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 45 мл/мин/1,73 м2 по формуле Кокрофта-Голта d. Если в анамнезе сопутствующие заболевания сердца: функция левого желудочка с фракцией выброса в покое ≥ 50% или выше установленного нижнего предела нормы (LLN)

  е. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (если это связано с метастазами в печени ≤ 3 раза выше ВГН). (У пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин должен быть в 4 раза выше установленного верхнего предела нормы) f. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (если связано с метастазами в печени ≤ 5 раз ВГН)

• Восстановление после любой предыдущей токсичности, связанной с терапией, до степени ≤ 1 до рандомизации (за исключением стабильной сенсорной невропатии ≤ степени 2 и алопеции)
• Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Любой исследуемый препарат в течение 30 дней или гормональное противоопухолевое лечение в течение 2 недель до рандомизации (разрешено продолжение использования антиандрогенов и/или аналогов гонадорелина для лечения рака предстательной железы)
• Опухоли, положительные по мутации T790M (при местном тестировании)

• Лучевая терапия в течение 2 недель до рандомизации, за исключением следующего:

  1. Паллиативная лучевая терапия органов-мишеней, кроме грудной клетки, может быть разрешена за 1 неделю до рандомизации.
  2. Паллиативное лечение однократной дозой симптоматического метастазирования за пределами вышеуказанных разрешений должно быть обсуждено с координирующим исследователем до регистрации
• Серьезная операция в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или запланированная операция в течение запланированного курса исследования.
• Известная гиперчувствительность к афатинибу или осимертинибу или вспомогательным веществам любого из исследуемых препаратов.

• История или наличие клинически значимых сердечно-сосудистых аномалий, таких как

  1. неконтролируемая гипертония
  2. застойная сердечная недостаточность по классификации NYHA ≥ 3
  3. нестабильная стенокардия или плохо контролируемая аритмия по определению исследователя
  4. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации
  5. Клинически значимые нарушения ритма и проводимости, измеренные с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, интервал QTc более 470 мс) или удлинение интервала QTc с признаками/симптомами серьезной аритмии
  6. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, застойная сердечная недостаточность, нарушения электролитного баланса или прием лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QTc

• Пациенты с историей болезни в прошлом или настоящем

  1. Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированная ИЗЛ, радиационный пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активной ИЗЛ
  2. Любое анамнез или сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента соблюдать требования исследования или помешать оценке эффективности и безопасности тестируемого препарата.
  3. Любой анамнез или наличие плохо контролируемых желудочно-кишечных расстройств, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата (например, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея, мальабсорбция)
  4. Известная активная инфекция гепатита В (определяемая как наличие HepB sAg и/или ДНК гепатита В), активная инфекция гепатита С (определяемая как наличие РНК гепатита С) и/или известное носительство ВИЧ
  5. Имеющиеся в анамнезе или сопутствующие злокачественные новообразования других локализаций, кроме эффективно леченных немеланомных раков кожи, карциномы in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ или эффективно леченных злокачественных новообразований, находящихся в стадии ремиссии более 5 лет и считающихся излеченными

• Беременность и контрацепция:

  1. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования
  2. Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, не желающие воздерживаться или использовать высокоэффективные методы контроля рождаемости, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкому уровню неудач - менее 1% в год. начиная с информированного согласия, в течение всего периода участия в исследовании и в течение не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин после последней дозы
• Требующие лечения любым из запрещенных сопутствующих препаратов Ингибиторы/индукторы белка CYP3A4/5 Ингибиторы/индукторы CYP3A4/5, прием которых нельзя прекратить на время участия в исследовании, или сопутствующее лечение зверобоем
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг (пациенты с метастазами в головной мозг или субдуральные метастазы не подходят, если они не завершили местную терапию (≤ 2 недель после последней лучевой терапии или радиохирургии) и не прекратили использование кортикостероидов, противосудорожных средств или не получали кортикостероиды в стабильной дозе (т. дексаметазона ≤ 8 мг) не менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения. Любые симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, должны быть стабильными в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения) или лептоменингеальный карциноматоз 11. Другие противопоказания к изучению лечения (по мнению следователя) или недееспособность или ограниченная дееспособность