Ocena skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji i profilu farmakokinetycznego ABN401 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z dysregulacją c-MET

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat lub wiek pełnoletności określony przez organy regulacyjne, w zależności od tego, który wiek jest wyższy.
2. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 0 lub 1.
3. Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące.

4. Diagnoza:

   1. musi mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego NSCLC, zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego,
   2. Dla Kohorty 1: Podejrzenie pominięcia eksonu 14 MET na podstawie lokalnej lub centralnej oceny biomarkerów. [lokalne testy są akceptowane pod kątem kwalifikowalności; wszyscy pacjenci będą mieli potwierdzenie z laboratorium centralnego, ale ten wynik nie jest konieczny do zakwalifikowania; wystarczy wynik lokalnej patologii molekularnej]. Badanie to może pochodzić z archiwalnej lub świeżej próbki tkanki i/lub próbki krwi; każda próbka, każdy pozytywny wynik testu kwalifikuje się.

5. Doświadczenie w leczeniu

   a. Kohorta 1: Pacjenci nieleczeni wcześniej przeciwnowotworowo po odmowie przyjęcia standardowego leczenia pierwszego rzutu lub pacjenci nietolerowani do standardowego leczenia pierwszego rzutu lub pacjenci, u których nastąpiła progresja po standardowym leczeniu z nie więcej niż 2 wcześniejszymi schematami leczenia (neoadiuwantowy, adjuwantowy i podtrzymujący) terapie nie kwalifikują się jako odrębne schematy leczenia).

6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, z wyjątkiem choroby obejmującej wyłącznie kości (tj. choroby niemierzalnej zgodnie z RECIST 1.1) z co najmniej 1 zmianą radiologiczną niebędącą celem.

7. Jeśli nie jest w okresie menopauzy lub nie ma sterylności chirurgicznej, jest chętna do praktykowania co najmniej jednej z następujących wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń przez co najmniej cykl menstruacyjny (partnerki) przed i przez 3 miesiące po podaniu badanego leku:

   1. Urządzenia typu barierowego (przykłady to prezerwatywa, diafragma i gąbka antykoncepcyjna) używane tylko w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym
   2. Współżycie seksualne z partnerką po wazektomii/wysterylizowaną partnerką,
   3. hormonalne środki antykoncepcyjne dla kobiet (doustne, pozajelitowe, dopochwowe, wszczepialne lub przezskórne) przez co najmniej 3 kolejne miesiące przed podaniem badanego produktu (jeśli nie ma przeciwwskazań klinicznych, jak w raku piersi, jajnika i endometrium),
   4. Stosowanie wewnątrzmacicznej wkładki antykoncepcyjnej. Uwaga: Abstynencja, metoda rytmiczna i/lub antykoncepcja przez partnera nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
8. Ustąpienie AE związanych z wcześniejszą terapią (w tym AE pochodzenia immunologicznego, ale z wyłączeniem łysienia) do stopnia ≤ 1 według CTCAE v 5.0 oraz brak leczenia tych AE przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem. Łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inne zdarzenia niepożądane stopnia ≤ 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne.
9. Odpowiednia czynność narządów wskazana przez wartości laboratoryjne.

10. Próbki tkanek i/lub krwi

    1. Chęć poddania się nowej biopsji lub dysponowania archiwalnymi próbkami tkanki nowotworowej utrwalonymi w formalinie i zatopionymi w parafinie. Tkanka archiwalna musi być:

       • zebrane po progresji z ostatniego wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego, LUB
       • próbki tkanek pobrane przed poprzednimi liniami leczenia,
    2. WSZYSTKIE osoby muszą przejść próbkę krwi w celu oceny biomarkerów.
11. Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu oraz zawartych w nim ograniczeń i ocen.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ciężka reakcja nadwrażliwości na którykolwiek składnik badanego leku.

2. Wcześniejsza terapia

   a. Wcześniejsze leczenie inhibitorami c-MET lub terapią ukierunkowaną na czynnik wzrostu hepatocytów (HGF).

3. Wyniki analizy genetycznej:

   a. Kohorta 1: Istniejące dane genetyczne z tkanki nowotworowej pacjenta wykazujące znane zmiany molekularne, które kwalifikowałyby go do terapii celowanych (np. ).

4. Przewlekły stan zapalny wątroby. Historia lub dowody kliniczne jakiejkolwiek istotnej patologii wątroby lub dróg żółciowych, w tym marskości, choroby zakaźnej, stanów zapalnych, stłuszczenia lub zapalenia dróg żółciowych (w tym wstępującego zapalenia dróg żółciowych, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, niedrożności, perforacji, przetoki dróg żółciowych, skurczu zwieracza Oddiego, torbieli żółciowej) lub atrezja dróg żółciowych).
5. Obecność lub historia śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym klinicznie istotnego popromiennego zapalenia płuc
6. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie ABN401 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, niekontrolowane wymioty, niekontrolowana biegunka lub zespół złego wchłaniania)
7. Wcześniejszy przeszczep narządu lub komórek macierzystych.

8. Znane czynne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej typu (HTLV-1), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), chyba że pacjenci należą do poniższych kategorii (pacjenci należą do do jednej z kategorii a, b, c kwalifikują się do udziału)

   a. HIV

   • Komórki CD4+ ≥ 350 komórek/µl
   • Brak historii AIDS
   • Brak historii infekcji oportunistycznych w ciągu ostatnich 12 miesięcy b. HCV
   • Niewykrywalne miano wirusa (uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) c. HBV
   • Jednoczesne leczenie HBV i niewykrywalne miano wirusa (uczestnicy z przebytą lub ustającą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B, zdefiniowaną jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, kwalifikują się)
9. Objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy, chyba że stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej dwa tygodnie po leczeniu tych stanów (w tym terapeutycznej torako- lub paracentezy).
10. Znany aktywny pierwotny guz ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką ABN401, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie przyjmują sterydów przez co najmniej 15 dni przed pierwszą dawką ABN401.
11. Obecność lub historia choroby nowotworowej innej niż choroba, która ma być leczona w aktualnym protokole, która została zdiagnozowana i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry, łagodne nowotwory złośliwe, które obecnie nie wymagają leczenia, oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia. Jednak pacjent z niewielkimi infekcjami wymagającymi doustnych antybiotyków (np. infekcja dróg moczowych, infekcja górnych dróg oddechowych itp.) może się kwalifikować na podstawie oceny badacza.
13. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w ciągu 30 dni lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem leku.

14. Pacjenci otrzymujący leki, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można przerwać co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia ABN401 i na czas trwania badania

    • Silne i umiarkowane inhibitory/induktory P-glikoproteiny
    • Silne i umiarkowane inhibitory/induktory CYP3A4
    • Inhibitory pompy protonowej (PPI)
15. Otrzymał lub otrzyma żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Dozwolona jest szczepionka przeciw grypie sezonowej, która nie zawiera żywej szczepionki.
16. Otrzymał badany produkt lub był leczony eksperymentalnym urządzeniem w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem ABN401.
17. otrzymywał: radioterapię, chemioterapię lub środki ukierunkowane molekularnie lub inhibitory kinazy tyrozynowej w ciągu 2 tygodni (4 tygodnie w przypadku radioterapii pól płucnych klatki piersiowej) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; immunoterapia/przeciwciała monoklonalne w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; nitrozomoczniki, koniugaty przeciwciało-lek lub izotopy promieniotwórcze w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; W przypadku radioterapii paliatywnej (tj. ograniczone pole, ≤ 14-dniowy cykl radioterapii) do zmian poza OUN.
18. Historia lub dowód kliniczny jakiegokolwiek schorzenia chirurgicznego lub medycznego, które zdaniem badacza może zakłócać wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko w uczestnictwie, np. żołądkowo-jelitowych, ginekologicznych, hematologicznych, neurologicznych, nowotworowych, nerkowych, endokrynologicznych, autoimmunologicznych lub niedoborów odporności, lub klinicznie istotnych aktywnych zaburzeń psychicznych lub związanych z nadużywaniem.
19. Jest regularnym użytkownikiem (w tym „rekreacyjnym”) jakichkolwiek nielegalnych narkotyków lub w niedawnej historii (w ciągu ostatniego roku) nadużywał substancji (w tym alkoholu).
20. Ciąża lub karmienie piersią lub spodziewanie się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.
21. Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT (przy użyciu wzoru Fridericii) (QTcF) > 470 ms (kobiety) i > 450 ms (mężczyźni).