Limfocyty TAC do leczenia guzów litych z dodatnim wynikiem Claudin 18.2 (TACTIC-3) (TACTIC-3)

Technologia TAC to nowatorskie podejście do modyfikowania limfocytów T, określanych tutaj jako limfocyty T TAC, i stosowania ich w leczeniu guzów litych. Limfocyty T TAC powstają w wyniku inżynierii genetycznej polegającej na włączeniu receptorów TAC do własnych limfocytów T pacjenta. To przekierowuje te wzmocnione limfocyty T do określonych antygenów nowotworowych, a po rozpoznaniu aktywuje je poprzez naturalne szlaki sygnalizacyjne endogennego TCR.

W TAC01-CLDN18.2 produkt modyfikowany komórkami T; Komórki T TAC rozpoznają CLDN18.2, białko ścisłego połączenia obecne na powierzchni komórek nowotworowych, gdzie ekspresja białka nie jest już ograniczona do połączeń ścisłych i jest widoczna dla limfocytów T w celu ich wyeliminowania. W związku z tym przyjmuje się hipotezę TAC01-CLDN18.2 będzie potencjalnie bezpieczny i aktywny w leczeniu pacjentów z CLDN18.2+ guzów litych i zapewniają klinicznie znaczące korzyści terapeutyczne w populacjach pacjentów o wysokim stopniu niezaspokojonych potrzeb medycznych.

Jest to pierwsze badanie na ludziach oceniające TAC01-CLDN18.2 w celu oceny bezpieczeństwa, MTD lub RP2D, PK i skuteczności u pacjentów z CLDN18.2+ guzy lite, które były leczone co najmniej 2 liniami wcześniejszego leczenia w fazie 1 oraz po co najmniej 2 liniach i nie więcej niż 4 liniach wcześniejszego leczenia w fazie 2 (Uwaga: w każdej fazie pacjenci z PDAC mogli być leczeni 1 linia wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Ponadto pacjenci, którzy są leczeni obecnymi liniami terapii, ale nie odnoszą korzyści lub nie tolerują terapii i u których nie wystąpiła progresja, również mogą się kwalifikować, o ile jako wyjściowy punkt odniesienia mają mierzalną chorobę. W fazie 1 zwiększanie dawek TAC01-CLDN18.2 zostaną ocenione w celu zidentyfikowania RP2D przy użyciu klasycznego projektu badania ze zwiększaniem dawki 3+3.

W fazie 2 grupy zwiększające dawkę będą dalej oceniać skuteczność, bezpieczeństwo i PK MTD lub RP2D dla TAC01-CLDN18.2 u pacjentów z AC żołądka i przełyku (Grupa A), PDAC (Grupa B) oraz śluzem jajnika i Nowotwory NSCLC (grupa C). W fazie 2 definicje kwalifikującego się CLDN18.2+ Poziomy ekspresji IHC będą oparte na analizie danych z fazy 1 pod kątem sygnałów aktywności klinicznej, ponieważ nie ma formalnych wytycznych CAP/ASCO dla CLDN18.2+ poziomy ekspresji. W fazie 2 do zapisania do 57 pacjentów do grupy A i 22 pacjentów do grupy C zostanie zastosowany dwuetapowy schemat Simona. Grupa B (PDAC) zapisze do 10 pacjentów jako kohortę eksploracyjną ze względu na historycznie niskie ORR zaobserwowane w PDAC. 10 leczonych pacjentów w Grupie B ma szukać dowodów na potencjalną aktywność kliniczną w tej trudnej do leczenia CLDN18.2+ subpopulacja PDAC.