Pembrolizumabe no Carcinoma Hepatocelular

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado de carcinoma hepatocelular avançado (de acordo com as diretrizes da AASLD)
2. Infecção crônica confirmada pelo vírus da hepatite B definida pela positividade para HBsAg
3. Para pacientes positivos para HBsAg, a terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 12 semanas e a carga viral de HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indivíduos em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/ml devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo.
4. A extensão da doença não é passível de cirurgia curativa ou loco-ablação

5. Pacientes que estão aptos e concordam com a biópsia inicial e pós-tratamento do tumor Critérios de inclusão de sujeitos

   Para ser elegível para participação neste estudo, o sujeito deve:

6. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
7. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
8. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
9. Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou assunto de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante o consentimento do Patrocinador.
10. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.

11. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.

    Valores adequados de laboratório de função de órgão:

    Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.200 /mcL Plaquetas ≥75.000 / mcL Hemoglobina ≥8g/dL sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias após a avaliação) Renal Creatinina sérica OU Medida ou cálculo do clearance de creatinina (TFG também pode ser usado no local) de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional Soro hepático bilirrubina total ≤ 2mg/dL, ou bilirrubina direta≤ULN para aqueles com bilirrubina total > 2 mg/dL ou bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 5 X LSN Albumina >3,0 mg/dL Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ouTempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

12. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 5.7.2) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.7.2 - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

    Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

14. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar (Seção 5.7.1) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.7.1- Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
4. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
5. Teve órgão sólido ou transplante hematológico
6. Teve sangramento de varizes esofágicas ou gástricas nos últimos 6 meses. Todos os indivíduos serão rastreados para varizes esofágicas, a menos que tal triagem tenha sido realizada nos últimos 12 meses antes da primeira dose de tratamento. Se houver varizes, elas devem ser tratadas de acordo com os padrões institucionais antes de iniciar o tratamento experimental
7. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

8. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem câncer insitu com tratamento curativo ou malignidade mais de 3 anos antes da inscrição.
10. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
11. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
12. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
15. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
16. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
17. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
18. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
19. Tem hepatite B ativa não tratada Nota: Para se qualificar para inscrição, a terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 3 meses e a carga viral de HBV deve ser inferior a 100 UI/mL antes da primeira dose do medicamento do estudo. Aqueles em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento experimental. Aqueles indivíduos que são anti-HBc (+) e negativos para HBsAg e negativos para anti-HBs e têm uma carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL não requerem profilaxia antiviral para HBV, mas precisam de monitoramento rigoroso.
20. Nível basal de DNA do VHB > 100 UI/ml
21. Pacientes com infecção concomitante por HCV (conforme evidenciado pela positividade do Anti-HCV)
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.