Estudo de MEDI0382 em combinação com dapagliflozina e metformina em participantes com sobrepeso/obesos com diabetes tipo 2

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino e feminino com idade >= 18 anos na triagem.
2. Fornecimento de formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
3. Índice de massa corporal entre 25 kg/m^2 e 40 kg/m^2 (inclusive) na triagem.
4. A hemoglobina A1c varia entre 7,0% e 10,0% (inclusive) no momento da triagem.
5. Diagnosticado com DM2 e tratado com monoterapia com metformina (MTD > 1 g) pelo menos 8 semanas antes da triagem ou tratado com doses orais estáveis ​​de dapagliflozina 10 mg e metformina (MTD > 1 g) por pelo menos 3 meses antes da triagem.
6. Os participantes com prescrição de terapia oral dupla com sulfonilureia, glitinida ou inibidor da dipeptidil peptidase-4 (além da metformina) podem ser elegíveis para entrar no estudo após um período de eliminação desses medicamentos totalizando pelo menos 28 dias antes da conclusão das avaliações iniciais de triagem.
7. Participantes tratados com doses estáveis ​​de metformina (MTD > 1 g) com canagliflozina (dose máxima de 300 mg/dia) ou metformina (MTD > 1 g) com empaglifozina (dose máxima de 25 mg/dia) por pelo menos 3 meses antes da a triagem pode ser elegível para entrar no estudo após a mudança para dapagliflozina.
8. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e randomização e não devem estar amamentando.
9. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde a triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções até o final do estudo. É altamente recomendável que o parceiro masculino de uma participante feminina também use preservativo masculino e espermicida durante todo esse período. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Histórico ou qualquer condição existente que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do produto experimental, colocar o participante em risco, influenciar a capacidade do participante de participar ou afetar a interpretação dos resultados do estudo e/ou qualquer participante incapaz ou indisposto a seguir os procedimentos do estudo.
2. Qualquer participante que tenha recebido outro produto experimental não incluído no protocolo como parte de um ensaio clínico ou um análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou preparação contendo cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) (excluindo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina) nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) no momento da triagem.

3. Qualquer participante que tenha recebido qualquer um dos seguintes medicamentos antes do início do período de triagem (Visita 1) ou antes do período de início do estudo (Visita 4):

   • Uso concomitante de quaisquer medicamentos ou preparações à base de plantas ou de venda livre (OTC) licenciadas para controle de peso corporal ou apetite no momento da triagem (Visita 1)
   • Uso concomitante ou anterior de medicamentos aprovados para perda de peso (por exemplo, orlistat, bupropion-naltrexona, fentermina-topiramato, fentermina, lorcaserina) nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) no momento da triagem (Visita 1)
   • Uso concomitante de aspirina (ácido acetilsalicílico) em dose superior a 150 mg uma vez ao dia e nas últimas 72 horas antes do início do estudo (Visita 4)
   • Uso concomitante de paracetamol (acetaminofeno) ou preparações contendo paracetamol em uma dose diária total superior a 3.000 mg e nas últimas 72 horas antes do início do estudo (Visita 4)
   • Uso concomitante de suplementos de ácido ascórbico (vitamina C) em uma dose diária total superior a 1.000 mg e nas últimas 72 horas antes do início do estudo (Visita 4)
   • Uso concomitante de opiáceos, domperidona, metoclopramida ou outros medicamentos conhecidos por alterar o esvaziamento gástrico e nas últimas 72 horas antes do início do estudo (Visita 4)
4. É proibida a participação concomitante em outro estudo de qualquer tipo e repetição da randomização neste estudo.
5. Alergia/hipersensibilidade grave a qualquer um dos tratamentos ou excipientes propostos no estudo.
6. Diagnóstico de diabetes melito tipo 1, diabetes do jovem com início na maturidade ou diabetes autoimune latente da idade adulta ou presença de anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico, células anti-ilhotas ou anticorpos anti-insulina.
7. Sintomas de controle glicêmico agudamente descompensado (por exemplo, sede, poliúria, perda de peso) na triagem ou randomização, história de diabetes cetoacidose (CAD) ou coma não cetótico hiperosmolar ou tratamento com insulina subcutânea diária dentro de 90 dias antes da triagem.
8. Hiperglicemia em jejum (> 250 mg/dL/> 13,9 mmol/L) antes da randomização.
9. Nível de peptídeo C < limite inferior do normal (LLN).
10. História de pancreatite aguda ou crônica ou pancreatectomia.
11. Hipertrigliceridemia (> 400 mg/dL) na triagem.
12. Doença inflamatória intestinal significativa, gastroparesia ou outra doença grave ou cirurgia que afete o trato gastrointestinal superior (GI) (incluindo cirurgia e procedimentos para redução de peso) que podem afetar o esvaziamento gástrico ou podem afetar a interpretação dos dados de segurança e tolerabilidade.

13. Doença hepática significativa (exceto para esteato-hepatite não alcoólica ou doença hepática gordurosa não alcoólica sem hipertensão portal ou cirrose) e/ou participantes com qualquer um dos seguintes resultados na triagem:

    • Aspartato transaminase (AST) >= 3 × limite superior do normal (ULN)
    • Alanina transaminase (ALT) >= 3 × LSN
    • Bilirrubina total (TBL) >= 2 × LSN
14. Função renal prejudicada definida como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <= 60 mL/minuto/1,73m^2 na triagem (eGFR de acordo com Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD] usando a Equação de Estudo MDRD rastreável por espectrometria de massa de diluição de isótopos (unidades SI).
15. Uso de diuréticos de alça 1 mês antes da triagem.

16. Hipertensão mal controlada, conforme definido abaixo:

    • Pressão arterial sistólica (PA) > 160 mm Hg
    • PA diastólica ou >= 100 mm Hg Após 10 minutos de repouso na posição supina e confirmado por medição repetida na triagem (visita 1 para todos os participantes).
17. Angina pectoris instável, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes da triagem, ou participantes que foram submetidos a intervenção coronária percutânea ou enxerto de revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses ou que devem passar por esses procedimentos no momento de triagem.
18. Insuficiência cardíaca congestiva grave (classe III e IV da New York Heart Association)
19. Nível basal de calcitonina > 50 ng/L na triagem ou história/história familiar de carcinoma medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla.
20. Hemoglobinopatia, anemia hemolítica ou anemia crônica (concentração de hemoglobina < 11,5 g/dL [115 g/L] para homens e < 10,5 g/dL [105 g/L] para mulheres) na triagem ou qualquer outra condição conhecida por interferir na interpretação de medição de HbA1c.
21. História de doença neoplásica dentro de 5 anos antes da triagem, exceto para câncer de pele basocelular adequadamente tratado, câncer de pele espinocelular ou câncer cervical in situ.
22. Quaisquer resultados positivos para antígeno de superfície da hepatite B sérico, anticorpo da hepatite C e anticorpo do vírus da imunodeficiência humana.
23. Infecção viral recente ou doença que requer o uso de antibióticos no mês anterior à triagem (Visita 1) para participantes em terapia dupla ou antes do período inicial (Visita 2) para participantes em monoterapia.
24. História de infecções recorrentes (pelo menos 2) do trato urinário e/ou do trato genital (incluindo infecções micóticas, como candidíase) nos 6 meses anteriores à triagem.
25. A dependência de substâncias pode afetar a segurança do participante ou a conformidade com os procedimentos do estudo.
26. Envolvimento de qualquer AstraZeneca, MedImmune, organização de pesquisa contratada ou funcionários do centro de estudo e seus parentes próximos.