Um estudo clínico para avaliar o efeito de Naturlose (Tagatose)

Triagem (visita 1) e período de execução

Este período do estudo foi concebido como um período de triagem e estabilização de 8 semanas, durante o qual indivíduos potencialmente elegíveis participaram de uma dieta de manutenção de peso e de um programa de exercícios diários.

Os indivíduos elegíveis para triagem eram diabéticos tratados apenas com dieta e exercícios e que apresentavam níveis levemente elevados de HbA1c, mas estavam de boa saúde e não sofriam de complicações graves do diabetes.

No final da visita de triagem, os participantes do estudo potencialmente elegíveis foram instruídos a seguir uma dieta de manutenção de peso e um programa de exercícios diários. Eles receberam um diário em branco e um diário nutricional e foram agendados para a segunda visita (Visita 2) após 8 semanas de estabilização.

Visita de Randomização (Visita 2)

Na Visita 2, antes da randomização, os sujeitos qualificados do estudo tiveram os seguintes procedimentos de linha de base realizados: uma avaliação médica completa, incluindo uma revisão das alterações do histórico médico desde a Visita 1 e um exame físico, coleta de sangue para testes laboratoriais clínicos.

A randomização foi estratificada por níveis locais e basais de HbA1c (< 7,5% ou ≥ 7,5%) para obter uma distribuição equilibrada de indivíduos nos três braços do estudo.

Os indivíduos receberam um suprimento suficiente da medicação do estudo para durar até a próxima visita. Além disso, o sujeito recebeu um diário e instruções de preenchimento do diário para registrar efeitos colaterais, doenças/sintomas intercorrentes e medicamentos concomitantes.

Visitas de manutenção de um e dois meses (visita 3 e visita 4)

Em cada uma dessas visitas, os indivíduos retornaram à clínica para avaliação diária, exames de sangue e avaliação da adesão ao medicamento do estudo e distribuição do medicamento adicional do estudo.

Os indivíduos tiveram sangue coletado para testes de laboratório clínico, incluindo um painel de hematologia, painel químico, depuração de creatinina, nível de insulina, testes de função hepática, perfil lipídico, nível de HbA1c e exame de urina.

Visita de fim de estudo de seis meses (visita 5)

Durante esta visita final, todas as avaliações realizadas nas Visitas 3 e 4 foram repetidas. Além disso, um exame físico final foi realizado.

Tratamentos administrados Havia 3 grupos de tratamento de dose mínima de D-tagatose neste estudo: 2,5 g três vezes ao dia, 5,0 g três vezes ao dia e 7,5 g três vezes ao dia. A duração do tratamento para todos os grupos foi de 6 meses.

Horário das Doses para Cada Indivíduo

O regime de dosagem tid (ou seja, dosagem antes de cada refeição) foi selecionado para padronizar o estado de jejum no momento da administração da dose em cada indivíduo. A duração do tratamento de 6 meses foi determinada como sendo suficiente para avaliar a eficácia e segurança das três dosagens para este ensaio de Fase 2.

GARANTIA DE QUALIDADE DE DADOS

Os procedimentos abaixo foram executados para assegurar a condução adequada do estudo e para assegurar um relatório preciso, consistente, completo e confiável sobre os dados coletados durante o estudo.

Antes do início do estudo e periodicamente durante o estudo, o monitor visitou os locais de investigação. Uma reunião de iniciação do estudo foi realizada em cada local de investigação antes da inscrição do primeiro sujeito para revisar o desenho do estudo, os procedimentos do estudo, a coleta de dados e as responsabilidades do investigador. Durante as visitas de monitoramento de campo intermediárias, o monitor verificou as entradas do CRF em relação aos documentos de origem disponíveis e garantiu que os dados apropriados fossem coletados e documentados. Contato telefônico frequente com cada centro de estudo foi mantido durante todo o estudo, e cópias da correspondência escrita entre os investigadores, patrocinador e IRBs estão arquivadas com o patrocinador e os investigadores. Os dados foram coletados no centro de investigação, respeitando o anonimato de todos os sujeitos. Antes da entrada de dados, os CRFs foram verificados quanto à integridade e consistência pelo monitor e verificados em relação à documentação original mantida em cada local de estudo.

Os dados do CRF foram inseridos em um banco de dados relacional (Sequel) por meio de reconhecimento óptico de caracteres e, posteriormente, verificados em relação ao CRF por dois funcionários de entrada de dados independentes. Quaisquer discrepâncias na interpretação dos dados da cópia impressa do CRF foram encaminhadas a um gerente de dados principal que resolveu a discrepância por meio da revisão do CRF ou encaminhou a discrepância ao centro de estudo para resolução.

Após os processos de verificação de dados acima, execuções de validação programadas foram realizadas em intervalos regulares para verificar a lógica, consistência e validade dos dados verificados. As inconsistências na lógica dos dados foram encaminhadas aos centros de estudo para resolução por meio de formulários de esclarecimento de dados (DCF), que exigiam a assinatura do investigador.

A coleta de dados e a garantia/controle de qualidade dos dados laboratoriais transmitidos eletronicamente foram tratados de acordo com os procedimentos padrão do respectivo laboratório antes da transmissão ao CRO para análise. Rodadas de validação programadas dos dados do laboratório central versus informações do CRF foram realizadas e as discrepâncias foram reconciliadas com o local do estudo e o laboratório central.

Antes do bloqueio de dados para a análise final, foram executados os seguintes procedimentos de controle de qualidade.

• Uma auditoria de CRF e consultas resolvidas versus dados de análise foi realizada em 100% dos indivíduos para o endpoint primário, dados demográficos, resultados finais do estudo e informações de randomização. Todos os erros encontrados durante a auditoria foram relatados ao gerente de dados líder e corrigidos.
• Uma auditoria de todos os dados restantes do CRF (além do desfecho primário, dados demográficos, resultados do final do estudo e informações de randomização) foi realizada para 10% dos indivíduos selecionados aleatoriamente. Se a taxa de erro excedesse 0,5%, uma amostragem aleatória sistemática de mais 10% dos indivíduos era repetida.

Um relatório final de auditoria e um memorando resumindo as constatações da auditoria foram gerados e entregues ao gerente de dados principal e estão arquivados no CRO.

As análises dos dados foram realizadas principalmente com o software Statistical Analysis System (SAS®), versão 9.0 ou superior. Os conjuntos de dados de análise SAS foram verificados em relação ao banco de dados bloqueado e/ou CRF. Tabelas de resumo de dados foram comparadas com conjuntos de dados de análise SAS. Todas as inconsistências identificadas foram relatadas ao estatístico principal e resolvidas antes da produção deste relatório.

Este relatório de estudo clínico foi verificado quanto à precisão e consistência antes da aprovação. Essa verificação consistiu em uma verificação do texto do relatório em relação à sinopse do relatório e uma verificação cruzada das informações textuais fornecidas no relatório e na sinopse versus tabelas de resumo de origem, listagens de dados e apêndices do relatório.

Plano Estatístico e Analítico

O CRO preparou um plano de análise estatística (SAP) para os dados de eficácia e segurança antes do bloqueio do banco de dados. O SAP foi finalizado em 6 de dezembro de 2010.

Populações de Análise

As três populações de análise definidas no SAP, juntamente com suas respectivas definições e uso pretendido, são fornecidas abaixo.

A principal análise de eficácia foi realizada usando a população ITT. A população ITT incluiu todos os indivíduos que assinaram o ICF, receberam o tratamento especificado pelo protocolo e tiveram uma linha de base e pelo menos um valor de HbA1c pós-linha de base.

A população de eficácia avaliável (EE) foi usada para análises de eficácia de suporte. A população EE consistiu em todos os indivíduos randomizados que completaram o período de tratamento de 6 meses e não tiveram violações graves de protocolo ou violações de elegibilidade. Todas as violações de protocolo foram identificadas antes de quebrar o cego.

A população de segurança consistiu em todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e tiveram pelo menos uma visita pós-tratamento para avaliação de segurança. Essa população foi usada para todos os resumos de segurança.

Detalhes do método estatístico

Resumos de dados foram preparados para cada grupo de tratamento e a população como um todo (ou seja, todos os grupos de tratamento combinados). As estatísticas descritivas fornecidas em tabelas de resumo de dados envolvendo dados contínuos incluíram o número de observações, média, desvio padrão, mediana e valores mínimos e máximos. As estatísticas descritivas fornecidas em tabelas de resumo de dados envolvendo dados categóricos incluíam contagens de frequência e porcentagens. Estatísticas inferenciais foram fornecidas apenas para endpoints de eficácia.

Duração da exposição ao medicamento do estudo

A duração (dias) da dosagem do medicamento do estudo foi estimada e resumida descritivamente para a população de segurança por grupo de dose e para todas as doses combinadas. A duração foi baseada nas entradas no CRF e foi calculada como a data da última dose menos a data da primeira dose mais um dia [(data da última dose - data da primeira dose) + 1 dia]. Se a data de parada da medicação estivesse faltando ou se a data de parada fosse especificada como contínua, a data de término do estudo, conforme registrada no CRF, era usada como a data de parada para determinação da duração.

Conformidade

A conformidade percentual com a medicação do estudo foi calculada como [(total de unidades de medicamento devolvido menos o total de unidades de medicamento dispensado) ÷ pelo total dispensado] vezes 100%. Os dados resultantes foram resumidos descritivamente para a população de segurança por grupo de dose e para todas as doses combinadas.

Análises de eficácia

Todos os endpoints de eficácia foram resumidos descritivamente por grupo de dose e para todas as doses combinadas para as populações ITT e EE. Todos os testes estatísticos para comparações de grupos de dose foram testes bilaterais, sem ajuste de valor p. As populações ITT e EE foram utilizadas nas análises de eficácia.

Análises de segurança

A População de Segurança foi utilizada para todas as análises de segurança e tolerabilidade. Todos os parâmetros de segurança foram apresentados de forma descritiva e como listagens de dados. Nenhuma estatística inferencial foi planejada ou realizada em dados de segurança.

Eventos adversos:

O número e a porcentagem de indivíduos que relataram EA foram resumidos descritivamente por MedDRA System Organ Class (SOC) e Preferred Term (PT), Versão 10.0 e grupo de dose. Os eventos adversos e SAEs ocorridos entre a randomização e a última visita do estudo são resumidos. A menos que especificado de outra forma, as incidências de eventos únicos são fornecidas em todos os resumos de EA (ou seja, um assunto é contado apenas uma vez para cada evento único ocorrido no resumo). Para resumos de EAs por gravidade, se um indivíduo teve mais de um evento por MedDRA SOC ou PT, a pior gravidade foi tabulada. Da mesma forma, para resumos de EAs por causalidade, se um indivíduo teve mais de um evento por MedDRA SOC ou PT, a pior gravidade foi tabulada. Além disso, é fornecido um resumo dos EAs que levaram à descontinuação do medicamento do estudo.

Episódios de hipoglicemia:

Todos os indivíduos que experimentaram um ou mais eventos codificados para o termo PT MedDRA de "hipoglicemia" foram incluídos nos resumos de EAs (ver acima).

Efeitos colaterais gastrointestinais: Resumos categóricos de respostas para cada uma das perguntas no GSRS foram preparados com base no ponto de tempo e grupo de dose. Além disso, todos os indivíduos que experimentaram um ou mais eventos codificados para o MedDRA SOC de "Distúrbios gastrointestinais" foram incluídos nos resumos de EAs (ver acima).

Determinação do Tamanho da Amostra

O cálculo do tamanho da amostra foi baseado em uma redução de pelo menos 0,5% no nível de HbA1c após 6 meses do tratamento do estudo em comparação com a linha de base para cada grupo de dose, um desvio padrão de 1,0 para cada grupo de tratamento e um poder estatístico de 80% com um análise bilateral com uma taxa de erro Tipo I de 0,05. O número necessário de indivíduos avaliáveis ​​foi de cerca de 102 (34 para cada grupo de dose de D-tagatose) com base no nQuery Advisor, versão 6.01. Um total de 40 indivíduos por grupo de tratamento (120 indivíduos para o estudo) deveria ser recrutado, pois era esperado observar uma taxa de abandono de 15% nesta população de estudo e um total de 150 indivíduos (50 por grupo de tratamento) foi rastreado com base na taxa de falha de tela estimada de 20%.