Estudo Asiático Fase I de PF-03446962

Experimental: A

PF-03446962

Medicamento: PF-03446962

PF 03446962 administrado por infusão IV de 1 hora. Cada paciente receberá inicialmente a primeira dose no Ciclo 1 Dia 1 com um período de observação de 28 dias. O ciclo 2 começará no dia 29. O intervalo de dosagem será de 14 dias para o Ciclo 2 e ciclos subsequentes.

Dose Máxima Tolerada (MTD)

O MTD foi definido como a dose mais alta de PF-03446962 associada à ocorrência de Dose Limiting Toxicities (DLTs) em no máximo 1 de 6 participantes com a próxima dose mais alta tendo pelo menos 2/3 ou 2/6 participantes experimentando DLTs (que é (i.e.) Dose Máxima Administrada). DLT é definido se os participantes atenderem aos seguintes critérios durante as primeiras 6 semanas de tratamento, possivelmente atribuíveis a PF-03446962. Neutropenia grau 4 (menos de [< ])500/milímetro cúbico [mm^ 3]) com duração maior que igual a (>=) 8 dias; Neutropenia febril >= Grau 3; Infecção neutropênica >= Grau 3; Trombocitopenia de grau 4 (<25.000/mm^3); Trombocitopenia de grau 3 (<50.000/mm^3) com sangramento ativo; Toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior.

Dose recomendada de fase 2 (RP2D)

O RP2D foi determinado por avaliações abrangentes com base em todos os dados de segurança, dados de eficácia, perfil farmacocinético e dados de biomarcadores usando amostras de sangue e tumor.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (EAs) e eventos adversos graves (SAEs)

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo sem considerar a possibilidade de relação causal. Um SAE foi um AE resultando em qualquer um dos seguintes resultados ou considerado significativo por qualquer outro motivo: morte; internação hospitalar inicial ou prolongada; experiência com risco de vida (risco imediato de morrer); deficiência/incapacidade persistente ou significativa; Anomalia congenita. Os eventos emergentes do tratamento foram eventos entre a primeira dose do medicamento do estudo e até 28 dias após a última dose que estavam ausentes antes do tratamento ou que pioraram em relação ao estado pré-tratamento. Os EAs incluíram SAEs e eventos adversos não graves (não SAEs).

Número de participantes com eventos adversos emergentes (EAs) de tratamento com base na gravidade

Evento adverso (EA) foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo sem considerar a possibilidade de relação causal. A EA foi avaliada de acordo com a gravidade; Grau 1 (Evento adverso leve), Grau 2 (Evento adverso moderado), Grau 3 (Evento adverso grave), Grau 4 (Evento adverso incapacitante ou ameaçador à vida), Grau 5 (Morte relacionada a evento adverso).

Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento (EAs) e eventos adversos graves (SAEs)

Um EA foi qualquer ocorrência médica desagradável atribuída ao medicamento do estudo em um participante que recebeu o medicamento do estudo. Um SAE foi um AE resultando em qualquer um dos seguintes resultados ou considerado significativo por qualquer outro motivo: morte; internação hospitalar inicial ou prolongada; experiência com risco de vida (risco imediato de morrer); deficiência/incapacidade persistente ou significativa; Anomalia congenita. Os EAs incluíram SAEs e eventos adversos não graves (não SAEs). A relação com o medicamento do estudo foi avaliada com base no critério do investigador.

Número de participantes com anormalidades laboratoriais

As anormalidades laboratoriais foram segregadas em hematologia, química, coagulação e exame de urina. Foi classificado de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI) em Grau 1 (leve), Grau 2 (moderado), Grau 3 (grave) e Grau 4 (com risco de vida). Os participantes com anormalidade de qualquer um desses graus são relatados.

Concentração sérica máxima observada (Cmax)

Concentração mínima observada no soro (Cmin)

Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax)

Área sob a curva do tempo zero a 28 dias [AUC (0-28)]

AUC (0-28) = Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo desde o momento zero (pré-dose) até o momento da última concentração quantificável (0-28).

Área sob a curva do tempo zero até a última concentração quantificável (AUClast)

Área sob a curva de tempo de concentração plasmática de zero até a última concentração medida (AUClast) para o medicamento.

Depuração Sistêmica (CL)

CL é uma medida quantitativa da taxa na qual uma substância medicamentosa é removida do corpo.

Volume de Distribuição (Vd)

O volume de distribuição é definido como o volume teórico no qual a quantidade total de fármaco precisaria ser uniformemente distribuída para produzir a concentração sanguínea desejada de um fármaco.

Meia-vida de Decaimento do Plasma (t1/2)

A meia-vida de decaimento do plasma é o tempo medido para que a concentração plasmática diminua pela metade.

Nível de Proteínas Solúveis

Proteínas solúveis relacionadas à sinalização da quinase semelhante ao receptor de ativina 1 (ALK-1) e à sinalização da angiogênese, incluindo molécula de adesão vascular (VAM), proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1), angiopoietina 2, molécula adesiva intercelular lágrima 1 (ICAM-1) , Molécula de adesão intracelular solúvel 1 (SIAM-1), Molécula de adesão vascular solúvel 1 (SVAM-1), Fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A), Fator de crescimento endotelial vascular C (VEGF-C), Fator de crescimento endotelial vascular D (VEGF-D), Fator de crescimento endotelial vascular solúvel - Receptor 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Fator de crescimento endotelial vascular solúvel - REC 2 (SVEGF-REC 2), Fator de crescimento endotelial vascular solúvel - REC 3 (SVEGF -REC 3), Proteína morfogenética óssea-9 (BMP-9), Endoglina, Fator de crescimento transformante-beta 1 (TGF-Beta 1), Fator de crescimento placentário (PGF).

Número de participantes com anticorpo humano anti-humano (HAHA)

A análise HAHA foi realizada usando a metodologia de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) validada, sensível e específica de quimioluminescência.

Número de participantes com a melhor resposta geral (BOR)

Número de participantes com melhor resposta global de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST); Resposta completa (CR): desaparecimento de todas as lesões, redução dos gânglios linfáticos patológicos no eixo curto (SA) para menos de (<)10 milímetros (mm); Resposta parcial (PR): maior que igual a (>=) diminuição de 30% na soma das dimensões mais longas (LD) das lesões-alvo (TL) tomando como referência a soma da linha de base LD; Doença progressiva (PD):>=20% (>= aumento de 5 mm) soma de aumento de LD de LT tomando como referência a menor soma de LD registrada desde o início do tratamento, aparecimento de >=1 novas lesões, progressão inequívoca de lesões não existentes LT, ou aparecimento de >=1 nova lesão; Doença estável (SD): redução insuficiente para qualificar para PR, aumento insuficiente para qualificar para DP tendo como referência a menor soma do LD desde o início do tratamento. Resposta confirmada=que persiste pelo menos 4 semanas após a documentação inicial.

Número de participantes com resposta de benefício clínico (CBR)

Número de participantes com resposta de benefício clínico (CBR): CBR foi definido como CR, PR, SD > 12 semanas, SD <12 semanas ou PD de acordo com os critérios RECIST; Resposta completa (CR): desaparecimento de todas as lesões, redução dos gânglios linfáticos patológicos no eixo curto (SA) para <10 mm; Resposta parcial (PR): >=30% de diminuição na soma das dimensões mais longas (LD) das Lesões Alvo (TL) tomando como referência a soma da linha de base LD; Doença progressiva (PD):>=20% (>= aumento de 5 mm) soma de aumento de LD de LT tomando como referência a menor soma de LD registrada desde o início do tratamento, aparecimento de >=1 novas lesões, progressão inequívoca de lesões não existentes LT, ou aparecimento de >=1 nova lesão; Doença estável (SD): redução insuficiente para qualificar para PR, aumento insuficiente para qualificar para DP tendo como referência a menor soma do LD desde o início do tratamento.

Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)

PFS foi definido como o tempo desde a primeira dose do tratamento do estudo até a primeira documentação da progressão objetiva do tumor ou até a morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. PFS calculado como (Meses) = (data do primeiro evento menos randomização ou data da primeira dose mais 1) dividido por 30,44). A PFS foi calculada usando a mediana e os Intervalos de Confiança (CIs) de 95% e Doença Progressiva (PD):>=20% (>= aumento de 5 mm) soma de aumento de LD de TL tomando como referência a menor soma de LD registrada desde o tratamento início, aparecimento de >=1 novas lesões, progressão inequívoca de não LT existente ou aparecimento de >=1 nova lesão.