Studio asiatico di fase I di PF-03446962

Sperimentale: UN

PF-03446962

Droga: PF-03446962

PF 03446962 somministrato mediante infusione endovenosa di 1 ora. Ogni paziente riceverà inizialmente la prima dose il Giorno 1 del Ciclo 1 con un periodo di osservazione di 28 giorni. Il ciclo 2 inizierà il giorno 29. L'intervallo tra le somministrazioni sarà di 14 giorni per il Ciclo 2 e i cicli successivi.

Dose massima tollerata (MTD)

La MTD è stata definita come la dose più alta di PF-03446962 associata al verificarsi di tossicità limitanti la dose (DLT) in al massimo 1 su 6 partecipanti con la successiva dose più alta con almeno 2/3 o 2/6 partecipanti che hanno manifestato DLT (che è (cioè) la dose massima somministrata). La DLT è definita se i partecipanti soddisfano i seguenti criteri durante le prime 6 settimane di trattamento, possibilmente attribuibili a PF-03446962. Neutropenia di grado 4 (meno di [< ])500/millimetro cubo [mm^ 3]) che dura per più di (>=) 8 giorni; Neutropenia febbrile >= Grado 3; Infezione neutropenica >= Grado 3; Trombocitopenia di grado 4 (<25.000/mm^3); Trombocitopenia di grado 3 (<50.000/mm^3) con sanguinamento attivo; Tossicità non ematologica di grado 3 o superiore.

Dose raccomandata di fase 2 (RP2D)

RP2D è stato determinato da una valutazione completa basata su tutti i dati di sicurezza, dati di efficacia, profilo farmacocinetico e dati sui biomarcatori utilizzando campioni di sangue e tumore.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (AE) ed eventi avversi gravi (SAE)

Un evento avverso era qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante che riceveva il farmaco oggetto dello studio, indipendentemente dalla possibilità di una relazione causale. Un SAE era un evento avverso che risultava in uno dei seguenti esiti o ritenuto significativo per qualsiasi altro motivo: morte; ricovero ospedaliero iniziale o prolungato; esperienza pericolosa per la vita (rischio immediato di morte); invalidità/incapacità persistente o significativa; anomalia congenita. Sono emersi dal trattamento gli eventi tra la prima dose del farmaco in studio e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose che erano assenti prima del trattamento o che sono peggiorati rispetto allo stato pre-trattamento. Gli eventi avversi includevano sia SAE che eventi avversi non gravi (non SAE).

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (EA) in base alla gravità

L'evento avverso (AE) è stato qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante che ha ricevuto il farmaco in studio senza tener conto della possibilità di relazione causale. AE è stato valutato in base alla gravità; Grado 1 (Evento avverso lieve), Grado 2 (Evento avverso moderato), Grado 3 (Evento avverso grave), Grado 4 (Evento avverso pericoloso per la vita o invalidante), Grado 5 (Morte correlata a un evento avverso).

Numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento (AE) ed eventi avversi gravi (SAE)

Un evento avverso era qualsiasi evento medico spiacevole attribuito al farmaco oggetto dello studio in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco oggetto dello studio. Un SAE era un evento avverso che risultava in uno dei seguenti esiti o ritenuto significativo per qualsiasi altro motivo: morte; ricovero ospedaliero iniziale o prolungato; esperienza pericolosa per la vita (rischio immediato di morte); invalidità/incapacità persistente o significativa; anomalia congenita. Gli eventi avversi includevano sia SAE che eventi avversi non gravi (non SAE). La correlazione con il farmaco in studio è stata valutata a discrezione dello sperimentatore.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio

Le anomalie di laboratorio sono state suddivise in ematologia, chimica, coagulazione e analisi delle urine. Era stato classificato in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) in Grado 1 (lieve), Grado 2 (moderato), Grado 3 (grave) e Grado 4 (pericoloso per la vita). Vengono segnalati i partecipanti con anormalità di uno qualsiasi di questi gradi.

Concentrazione sierica massima osservata (Cmax)

Concentrazione sierica minima osservata (Cmin)

Tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica osservata (Tmax)

Area sotto la curva dal tempo zero a 28 giorni [AUC (0-28)]

AUC (0-28)= Area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo dal momento zero (pre-dose) al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (0-28).

Area sotto la curva dal tempo zero all'ultima concentrazione quantificabile (AUClast)

Area sotto la curva temporale della concentrazione plasmatica da zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast) per il farmaco.

Clearance sistemica (CL)

CL è una misura quantitativa della velocità con cui una sostanza farmacologica viene rimossa dal corpo.

Volume di distribuzione (Vd)

Il volume di distribuzione è definito come il volume teorico in cui la quantità totale di farmaco dovrebbe essere uniformemente distribuita per produrre la concentrazione ematica desiderata di un farmaco.

Emivita del decadimento plasmatico (t1/2)

L'emivita di decadimento plasmatico è il tempo misurato affinché la concentrazione plasmatica si riduca della metà.

Livello di proteine ​​solubili

Proteine ​​solubili correlate alla segnalazione di Activin Receptor-Like Kinase 1 (ALK-1) e alla segnalazione dell'angiogenesi, tra cui la molecola di adesione vascolare (VAM), la proteina chemiotattica monocitica 1 (MCP-1), l'angiopoietina 2, la molecola adesiva intercellulare lacrimale 1 (ICAM-1) , Molecola di adesione intracellulare solubile 1 (SIAM-1), Molecola di adesione vascolare solubile 1 (SVAM-1), Fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A), Fattore di crescita endoteliale vascolare C (VEGF-C), Fattore di crescita endoteliale vascolare D (VEGF-D), Fattore di crescita endoteliale vascolare solubile- Recettore 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Fattore di crescita endoteliale vascolare solubile- REC 2 (SVEGF-REC 2), Fattore di crescita endoteliale vascolare solubile- REC 3 (SVEGF -REC 3), Bone morphogenetic protein-9 (BMP-9), Endoglin, Transforming growth factor-beta 1 (TGF-Beta 1), Placental growth factor (PGF) è stato valutato.

Numero di partecipanti con anticorpi umani antiumani (HAHA)

L'analisi HAHA è stata eseguita utilizzando una metodologia validata, sensibile e specifica di immunoassorbimento enzimatico legato alla chemiluminescenza (ELISA).

Numero di partecipanti con la migliore risposta complessiva (BOR)

Numero di partecipanti con la migliore risposta complessiva secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST); Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni, riduzione patologica dei linfonodi in asse corto (SA) a meno di (<) 10 millimetri (mm); Risposta parziale (PR): maggiore di uguale a (>=) diminuzione del 30% nella somma delle dimensioni più lunghe (LD) delle lesioni target (TL) prendendo la somma della linea di base di riferimento LD; Malattia progressiva (PD): >=20% (aumento >= 5 mm) aumento somma di LD di TL prendendo come riferimento la più piccola somma di LD registrata dall'inizio del trattamento, comparsa di >=1 nuove lesioni, progressione inequivocabile di preesistenti non- TL, o comparsa di >=1 nuova lesione; Malattia stabile (SD): restringimento insufficiente per qualificarsi per PR, aumento insufficiente per qualificarsi per PD prendendo come riferimento la più piccola somma di LD dall'inizio del trattamento. Risposta confermata=che persiste per almeno 4 settimane dopo la documentazione iniziale.

Numero di partecipanti con risposta al beneficio clinico (CBR)

Numero di partecipanti con risposta di beneficio clinico (CBR): CBR è stato definito come CR, PR, SD >12 settimane, SD<12 settimane o PD secondo i criteri RECIST; Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni, riduzione patologica dei linfonodi in asse corto (SA) a <10 mm; Risposta parziale (PR): riduzione >=30% della somma delle dimensioni più lunghe (LD) delle lesioni target (TL) prendendo la somma della linea di base di riferimento LD; Malattia progressiva (PD): >=20% (aumento >= 5 mm) aumento somma di LD di TL prendendo come riferimento la più piccola somma di LD registrata dall'inizio del trattamento, comparsa di >=1 nuove lesioni, progressione inequivocabile di preesistenti non- TL, o comparsa di >=1 nuova lesione; Malattia stabile (SD): restringimento insufficiente per qualificarsi per PR, aumento insufficiente per qualificarsi per PD prendendo come riferimento la più piccola somma di LD dall'inizio del trattamento.

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

La PFS è stata definita come il tempo dalla prima dose del trattamento in studio alla prima documentazione di progressione obiettiva del tumore o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si sia verificata per prima. PFS calcolata come (mesi) = (data del primo evento meno randomizzazione o data della prima dose più 1) diviso per 30,44). La PFS è stata calcolata utilizzando la mediana e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% e la malattia progressiva (PD): >=20% (aumento >= 5 mm) somma di LD di TL prendendo come riferimento la più piccola somma di LD registrata dal trattamento inizio, comparsa di >=1 nuove lesioni, progressione inequivocabile di preesistente non-TL, o comparsa di >=1 nuova lesione.