Азиатское исследование фазы I PF-03446962

Экспериментальный: А

ПФ-03446962

Лекарство: ПФ-03446962

PF 03446962 вводится внутривенно в течение 1 часа. Каждый пациент первоначально получит первую дозу в День 1 Цикла 1 с периодом наблюдения 28 дней. Цикл 2 начнется в день 29. Интервал дозирования будет составлять 14 дней для цикла 2 и последующих циклов.

Максимально переносимая доза (MTD)

MTD была определена как самая высокая доза PF-03446962, связанная с возникновением токсичности, ограничивающей дозу (DLT), не более чем у 1 из 6 участников, при следующей более высокой дозе по крайней мере 2/3 или 2/6 участников испытали DLT (что является (т.е.) максимальной вводимой дозой). DLT определяется, если участники соответствуют следующим критериям в течение первых 6 недель лечения, что, возможно, связано с PF-03446962. Нейтропения 4 степени (менее [< ])500/кубический миллиметр [мм^3]) продолжительностью более равно (>=) 8 дней; Фебрильная нейтропения >= 3 степени; Нейтропеническая инфекция >= 3 степени; Тромбоцитопения 4 степени (<25 000/мм^3); Тромбоцитопения 3 степени (<50 000/мм^3) с активным кровотечением; Негематологическая токсичность 3 степени или выше.

Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D)

RP2D определяли с помощью всесторонних оценок, основанных на всех данных о безопасности, данных об эффективности, фармакокинетическом профиле и данных биомаркеров с использованием образцов крови и опухолей.

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения (НЯ), и серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинно-следственной связи. СНЯ представлял собой НЯ, приведшее к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой другой причине: смерть; начальная или длительная стационарная госпитализация; опасный для жизни опыт (непосредственный риск смерти); постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия. Возникающими после лечения были события между первой дозой исследуемого препарата и вплоть до 28 дней после последней дозы, которые отсутствовали до лечения или ухудшились по сравнению с состоянием до лечения. НЯ включали как СНЯ, так и несерьезные нежелательные явления (не-СНЯ).

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (НЯ), в зависимости от тяжести

Побочное явление (НЯ) представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, принимавшего исследуемый препарат, без учета возможности причинно-следственной связи. НЯ оценивали по степени тяжести; Степень 1 (легкое нежелательное явление), степень 2 (умеренное нежелательное явление), степень 3 (тяжелое нежелательное явление), степень 4 (угрожающее жизни или инвалидизирующее нежелательное явление), степень 5 (смерть, связанная с нежелательным явлением).

Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением, и серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)

НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление, связанное с приемом исследуемого препарата у участника, принимавшего исследуемый препарат. СНЯ представлял собой НЯ, приведшее к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой другой причине: смерть; начальная или длительная стационарная госпитализация; опасный для жизни опыт (непосредственный риск смерти); постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия. НЯ включали как СНЯ, так и несерьезные нежелательные явления (не-СНЯ). Связь с исследуемым препаратом оценивалась по усмотрению исследователя.

Количество участников с лабораторными отклонениями

Лабораторные отклонения были разделены на гематологию, биохимию, коагулограмму и анализ мочи. Он был классифицирован в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) в степень 1 (легкая), степень 2 (умеренная), степень 3 (тяжелая) и степень 4 (опасная для жизни). Сообщается об участниках с аномалией любой из этих категорий.

Максимальная наблюдаемая концентрация в сыворотке (Cmax)

Минимальная наблюдаемая минимальная концентрация в сыворотке (Cmin)

Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax)

Площадь под кривой от нулевого времени до 28 дней [AUC (0-28)]

AUC (0–28) = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени (до введения дозы) до времени последней определяемой количественно концентрации (0–28).

Площадь под кривой от нулевого времени до последней измеряемой концентрации (AUClast)

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от нуля до последней измеренной концентрации (AUClast) для лекарственного средства.

Системный клиренс (CL)

CL является количественной мерой скорости, с которой лекарственное вещество выводится из организма.

Объем распределения (Vd)

Объем распределения определяется как теоретический объем, в котором необходимо равномерно распределить общее количество лекарственного средства для получения желаемой концентрации лекарственного средства в крови.

Период полураспада плазменного распада (t1/2)

Период полувыведения из плазмы представляет собой время, измеряемое для уменьшения концентрации в плазме наполовину.

Уровень растворимых белков

Растворимые белки, связанные с передачей сигналов активин-рецептор-подобной киназы 1 (ALK-1) и передачей сигналов ангиогенеза, включая молекулу сосудистой адгезии (VAM), хемотаксический белок 1 моноцитов (MCP-1), ангиопоэтин 2, межклеточную адгезивную молекулу разрыва 1 (ICAM-1) , Растворимая молекула внутриклеточной адгезии 1 (SIAM-1), Растворимая молекула сосудистой адгезии 1 (SVAM-1), Фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), Фактор роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), Фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D), Растворимый фактор роста эндотелия сосудов-Рецептор 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Растворимый фактор роста эндотелия сосудов-REC 2 (SVEGF-REC 2), Растворимый фактор роста эндотелия сосудов-REC 3 (SVEGF -REC 3), костный морфогенетический белок-9 (BMP-9), эндоглин, трансформирующий фактор роста-бета-1 (TGF-бета-1), плацентарный фактор роста (PGF).

Количество участников с человеческим античеловеческим антителом (HAHA)

Анализ НАНА выполняли с использованием утвержденной, чувствительной и специфичной хемилюминесцентной методики твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Количество участников с лучшим общим ответом (BOR)

Количество участников с лучшим общим ответом в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST); Полный ответ (CR): исчезновение всех поражений, уменьшение патологических лимфатических узлов по короткой оси (SA) до менее (<) 10 миллиметров (мм); Частичный ответ (PR): больше, чем равно (>=) 30% снижение суммы самых длинных размеров (LD) целевых поражений (TL), принимая исходную сумму LD; Прогрессирующее заболевание (PD):>=20% (>= 5 мм) увеличение суммы LD TL, принимая в качестве эталона наименьшую сумму LD, зарегистрированную с начала лечения, появление >=1 новых поражений, однозначное прогрессирование существующих не- TL или появление >=1 нового очага; Стабильное заболевание (SD): недостаточное уменьшение, чтобы квалифицировать PR, недостаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD, принимая во внимание наименьшую сумму LD с начала лечения. Подтвержденный ответ = который сохраняется не менее 4 недель после первоначальной документации.

Количество участников с ответом на клиническую пользу (CBR)

Количество участников с ответом на клиническую пользу (CBR): CBR определяли как CR, PR, SD> 12 недель, SD <12 недель или PD в соответствии с критериями RECIST; Полный ответ (CR): исчезновение всех поражений, уменьшение патологических лимфатических узлов по короткой оси (SA) до <10 мм; Частичный ответ (PR): >=30% снижение суммы самых длинных размеров (LD) целевых поражений (TL), принимая исходную сумму LD; Прогрессирующее заболевание (PD):>=20% (>= 5 мм) увеличение суммы LD TL, принимая в качестве эталона наименьшую сумму LD, зарегистрированную с начала лечения, появление >=1 новых поражений, однозначное прогрессирование существующих не- TL или появление >=1 нового очага; Стабильное заболевание (SD): недостаточное уменьшение, чтобы квалифицировать PR, недостаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD, принимая во внимание наименьшую сумму LD с начала лечения.

Выживание без прогрессии (PFS)

ВБП определяли как время от первой дозы исследуемого препарата до первого подтверждения объективного прогрессирования опухоли или до смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступило раньше. ВБП рассчитывается как (месяцы) = (дата первого события минус рандомизация или дата первой дозы плюс 1), деленная на 30,44). ВБП рассчитывали с использованием медианы и 95% доверительных интервалов (ДИ) и прогрессирования заболевания (PD):>=20% (>= 5 мм) увеличения суммы LD от TL, принимая в качестве эталона наименьшую сумму LD, зарегистрированную с момента лечения. начало, появление >=1 нового очага, однозначное прогрессирование существующего не-TL или появление >=1 нового очага.