Aziatische fase I-studie van PF-03446962

Experimenteel: A

PF-03446962

Geneesmiddel: PF-03446962

PF 03446962 gegeven door een IV-infuus van 1 uur. Elke patiënt krijgt aanvankelijk de eerste dosis op dag 1 van cyclus 1 met een observatieperiode van 28 dagen. Cyclus 2 begint op dag 29. Het doseringsinterval is 14 dagen voor cyclus 2 en volgende cycli.

Maximaal getolereerde dosis (MTD)

De MTD werd gedefinieerd als de hoogste dosis van PF-03446962 geassocieerd met het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) bij maximaal 1 van de 6 deelnemers, waarbij de volgende hogere dosis ten minste 2/3 of 2/6 deelnemers DLT's ervoer (dat is (d.w.z.) maximale toegediende dosis). DLT wordt gedefinieerd als de deelnemers tijdens de eerste 6 weken van de behandeling aan de volgende criteria voldoen, mogelijk toe te schrijven aan PF-03446962. Neutropenie graad 4 (minder dan [< ])500/kubieke millimeter [mm^ 3]) langer dan gelijk aan (>=) 8 dagen; Febriele neutropenie >= Graad 3; Neutropenische infectie >= Graad 3; Graad 4 trombocytopenie (<25.000/mm^3); Graad 3 trombocytopenie (<50.000/mm^3) met actieve bloeding; Graad 3 of hoger niet-hematologische toxiciteit.

Aanbevolen fase 2-dosis (RP2D)

RP2D werd bepaald door uitgebreide beoordelingen op basis van alle veiligheidsgegevens, werkzaamheidsgegevens, farmacokinetisch profiel en biomarkergegevens met behulp van bloed- en tumormonsters.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's)

Een AE was elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die het onderzoeksgeneesmiddel kreeg zonder rekening te houden met de mogelijkheid van een oorzakelijk verband. Een SAE was een AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten of die om enige andere reden significant werd geacht: overlijden; initiële of langdurige intramurale ziekenhuisopname; levensbedreigende ervaring (onmiddellijke kans op overlijden); aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; aangeboren afwijking. Tijdens de behandeling optredende gebeurtenissen tussen de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 28 dagen na de laatste dosis die afwezig waren vóór de behandeling of die verergerden ten opzichte van de toestand vóór de behandeling. AE's omvatten zowel SAE's als niet-ernstige ongewenste voorvallen (niet-SAE's).

Aantal deelnemers met behandeling Opkomende bijwerkingen (AE's) op basis van ernst

Bijwerking (AE) was elke ongewenste medische gebeurtenis bij een deelnemer die het onderzoeksgeneesmiddel kreeg zonder rekening te houden met de mogelijkheid van een oorzakelijk verband. AE werd beoordeeld op basis van ernst; Graad 1 (lichte bijwerking), graad 2 (matige bijwerking), graad 3 (ernstige bijwerking), graad 4 (levensbedreigende of invaliderende bijwerking), graad 5 (overlijden gerelateerd aan bijwerking).

Aantal deelnemers met behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's)

Een AE was elke ongewenste medische gebeurtenis die werd toegeschreven aan het onderzoeksgeneesmiddel bij een deelnemer die het onderzoeksgeneesmiddel kreeg. Een SAE was een AE die resulteerde in een van de volgende uitkomsten of die om enige andere reden significant werd geacht: overlijden; initiële of langdurige intramurale ziekenhuisopname; levensbedreigende ervaring (onmiddellijke kans op overlijden); aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; aangeboren afwijking. AE's omvatten zowel SAE's als niet-ernstige ongewenste voorvallen (niet-SAE's). De verwantschap met het onderzoeksgeneesmiddel werd beoordeeld op basis van het oordeel van de onderzoeker.

Aantal deelnemers met laboratoriumafwijkingen

Laboratoriumafwijkingen werden gescheiden in hematologie, chemie, coagulatie en urineonderzoek. Het was ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI) in graad 1 (licht), graad 2 (matig), graad 3 (ernstig) en graad 4 (levensbedreigend). Deelnemers met een afwijking van een van deze cijfers worden gerapporteerd.

Maximale waargenomen serumconcentratie (Cmax)

Minimale waargenomen serumdalconcentratie (Cmin)

Tijd om de maximale waargenomen plasmaconcentratie (Tmax) te bereiken

Gebied onder de curve van tijd nul tot 28 dagen [AUC (0-28)]

AUC (0-28)= Oppervlakte onder de plasmaconcentratie-versus-tijd-curve van tijd nul (vóór toediening) tot tijd van laatste kwantificeerbare concentratie (0-28).

Gebied onder de curve van tijd nul tot laatste kwantificeerbare concentratie (AUClast)

Gebied onder de tijdcurve van de plasmaconcentratie van nul tot de laatst gemeten concentratie (AUClast) voor het geneesmiddel.

Systemische klaring (CL)

CL is een kwantitatieve maat voor de snelheid waarmee een geneesmiddelsubstantie uit het lichaam wordt verwijderd.

Distributievolume (Vd)

Distributievolume wordt gedefinieerd als het theoretische volume waarin de totale hoeveelheid geneesmiddel gelijkmatig moet worden verdeeld om de gewenste bloedconcentratie van een geneesmiddel te produceren.

Halfwaardetijd plasmaverval (t1/2)

De halfwaardetijd van plasmaverval is de tijd die wordt gemeten voordat de plasmaconcentratie met de helft afneemt.

Niveau oplosbare eiwitten

Oplosbare eiwitten gerelateerd aan activinereceptorachtige kinase 1 (ALK-1)-signalering en angiogenese-signalering, waaronder vasculair adhesiemolecuul (VAM), monocyt chemotactisch eiwit 1 (MCP-1), angiopoëtine 2, traan intercellulair adhesief molecuul 1 (ICAM-1) , Oplosbare intracellulaire adhesiemolecule 1 (SIAM-1), Oplosbare vasculaire adhesiemolecule 1 (SVAM-1), Vasculaire endotheliale groeifactor A (VEGF-A), Vasculaire endotheliale groeifactor C (VEGF-C), Vasculaire endotheliale groeifactor D (VEGF-D), Oplosbare vasculaire endotheliale groeifactor- Receptor 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Oplosbare vasculaire endotheliale groeifactor- REC 2 (SVEGF-REC 2), Oplosbare vasculaire endotheliale groeifactor- REC 3 (SVEGF -REC 3), Bone morphogenetic protein-9 (BMP-9), Endoglin, Transforming growth factor- beta 1 (TGF- Beta 1), Placental growth factor (PGF) werd geëvalueerd.

Aantal deelnemers met menselijk anti-menselijk antilichaam (HAHA)

HAHA-analyse werd uitgevoerd met behulp van gevalideerde, gevoelige en specifieke chemiluminescentie-enzym-gekoppelde immunosorbent-assay (ELISA)-methodologie.

Aantal deelnemers met beste algehele respons (BOR)

Aantal deelnemers met de beste algehele respons volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); Volledige respons (CR): verdwijning van alle laesies, vermindering van pathologische lymfeklieren in de korte as (SA) tot minder dan (<) 10 millimeter (mm); Gedeeltelijke respons (PR): meer dan gelijk aan (>=) 30% afname van de som van de langste dimensies (LD) van doellaesies (TL) uitgaande van de basislijn som LD; Progressieve ziekte (PD):>=20% (>= 5 mm toename) toename som van LD van TL waarbij als referentie de kleinste som van LD is geregistreerd sinds de start van de behandeling, verschijnen van >=1 nieuwe laesies, duidelijke progressie van bestaande niet- TL, of verschijnen van >=1 nieuwe laesie; Stabiele ziekte (SD): onvoldoende inkrimping om in aanmerking te komen voor PR, onvoldoende toename om in aanmerking te komen voor PD, rekening houdend met de kleinste som van de LD sinds de start van de behandeling. Bevestigde reactie=die minstens 4 weken na de eerste documentatie aanhoudt.

Aantal deelnemers met Clinical Benefit Response (CBR)

Aantal deelnemers met klinische voordeelrespons (CBR): CBR werd gedefinieerd als CR, PR, SD >12 weken, SD<12 weken of PD volgens de RECIST-criteria; Volledige respons (CR): verdwijning van alle laesies, vermindering van pathologische lymfeklieren in korte as (SA) tot <10 mm; Gedeeltelijke respons (PR): >=30% afname van de som van de langste dimensies (LD) van doellaesies (TL) uitgaande van de basislijn som LD; Progressieve ziekte (PD):>=20% (>= 5 mm toename) toename som van LD van TL waarbij als referentie de kleinste som van LD is geregistreerd sinds de start van de behandeling, verschijnen van >=1 nieuwe laesies, duidelijke progressie van bestaande niet- TL, of verschijnen van >=1 nieuwe laesie; Stabiele ziekte (SD): onvoldoende inkrimping om in aanmerking te komen voor PR, onvoldoende toename om in aanmerking te komen voor PD, rekening houdend met de kleinste som van de LD sinds de start van de behandeling.

Progressievrije overleving (PFS)

PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot de eerste documentatie van objectieve tumorprogressie of tot overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. PFS berekend als (maanden) = (eerste gebeurtenisdatum minus randomisatie of de eerste dosisdatum plus 1) gedeeld door 30,44). PFS werd berekend met behulp van de mediaan, en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) en progressieve ziekte (PD):>=20% (>= 5 mm toename) toename som van LD van TL, waarbij als referentie de kleinste som van LD geregistreerd sinds de behandeling begin, verschijnen van >=1 nieuwe laesies, duidelijke progressie van bestaande niet-TL, of verschijnen van >=1 nieuwe laesies.