A PF-03446962 ázsiai fázis I. vizsgálata

Kísérleti: A

PF-03446962

Drog: PF-03446962

PF 03446962 1 órás IV infúzióban adva. Kezdetben minden beteg az 1. ciklus 1. napján kapja meg az első adagot, 28 napos megfigyelési időszakkal. A 2. ciklus a 29. napon kezdődik. Az adagolási intervallum 14 nap lesz a 2. ciklusban és az azt követő ciklusokban.

Maximális tolerált dózis (MTD)

Az MTD-t a PF-03446962 legmagasabb dózisaként határozták meg, amely a dóziskorlátozó toxicitások (DLT-k) előfordulásához társult 6 résztvevő közül legfeljebb 1-nél, és a következő magasabb dózisnál legalább 2/3 vagy 2/6 résztvevő tapasztalt DLT-t (ezt (azaz) Maximális beadott dózis). A DLT akkor kerül meghatározásra, ha a résztvevők megfelelnek a következő kritériumoknak a kezelés első 6 hetében, ami valószínűleg a PF-03446962-nek tulajdonítható. 4. fokozatú neutropenia (kevesebb, mint [< ])500/köbmilliméter [mm^ 3]), amely több mint (>=) 8 napig tart; Lázas neutropenia >= 3. fokozat; Neutropeniás fertőzés >= 3. fokozat; 4. fokozatú thrombocytopenia (<25 000/mm^3); 3. fokozatú thrombocytopenia (<50 000/mm^3) aktív vérzéssel; 3. fokozatú vagy magasabb nem hematológiai toxicitás.

Ajánlott 2. fázisú dózis (RP2D)

Az RP2D-t átfogó értékeléssel határozták meg, amely az összes biztonsági adaton, hatékonysági adaton, farmakokinetikai profilon és biomarkeradaton alapult vér- és daganatminták felhasználásával.

A kezelés során felmerülő nemkívánatos események (AE) és súlyos nemkívánatos események (SAE) résztvevőinek száma

Az AE bármely nemkívánatos orvosi esemény egy olyan résztvevőnél, aki vizsgálati gyógyszert kapott, tekintet nélkül az ok-okozati összefüggés lehetőségére. A SAE olyan nemkívánatos esemény volt, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte, vagy bármilyen más okból jelentősnek ítélték: halál; kezdeti vagy hosszan tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; életveszélyes tapasztalat (azonnali halálveszély); tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség; veleszületett anomália. A kezeléshez szükséges események a vizsgálati gyógyszer első adagja és az utolsó adag utáni 28 nap közötti események voltak, amelyek a kezelés előtt hiányoztak, vagy a kezelés előtti állapothoz képest rosszabbodtak. A nemkívánatos események közé tartozott mind a SAE, mind a nem súlyos nemkívánatos események (nem SAE).

Azon résztvevők száma, akik kezelésben részesültek vészhelyzeti nemkívánatos eseményekben (AE) a súlyosság alapján

Nemkívánatos esemény (AE) bármely nemkívánatos orvosi esemény volt egy olyan résztvevőnél, aki vizsgálati gyógyszert kapott, tekintet nélkül az ok-okozati összefüggés lehetőségére. Az AE-t a súlyosság szerint értékelték; 1. fokozat (enyhe nemkívánatos esemény), 2. fokozat (mérsékelt nemkívánatos esemény), 3. fokozat (súlyos nemkívánatos esemény), 4. fokozat (életet veszélyeztető vagy rokkantságot okozó nemkívánatos esemény), 5. fokozat (káros eseménnyel kapcsolatos haláleset).

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekben (AE) és súlyos nemkívánatos eseményekben (SAE) szenvedő résztvevők száma

A nemkívánatos esemény minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amelyet a vizsgált gyógyszernek tulajdonítottak egy olyan résztvevőnél, aki vizsgálati gyógyszert kapott. A SAE olyan nemkívánatos esemény volt, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte, vagy bármilyen más okból jelentősnek ítélték: halál; kezdeti vagy hosszan tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; életveszélyes tapasztalat (azonnali halálveszély); tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség; veleszületett anomália. A nemkívánatos események közé tartozott mind a SAE, mind a nem súlyos nemkívánatos események (nem SAE). A vizsgált gyógyszerrel való összefüggést a vizsgáló belátása alapján értékelték.

Laboratóriumi eltérésekkel rendelkező résztvevők száma

A laboratóriumi eltéréseket hematológiai, kémiai, véralvadási és vizeletvizsgálati tesztekre különítettük el. A National Cancer Institute (NCI) mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (CTCAE) szerint 1-es fokozatra (enyhe), 2-es fokozatra (közepes), 3-as fokozatra (súlyos) és 4-es fokozatra (életveszélyes) osztályozták. Azokat a résztvevőket, akiknél ezen fokozatok bármelyike ​​rendellenességet észlel, jelenteni kell.

Maximális megfigyelt szérumkoncentráció (Cmax)

Minimális megfigyelt szérum minimális koncentráció (Cmin)

A maximális megfigyelt plazmakoncentráció (Tmax) elérésének ideje

Görbe alatti terület nulla időtől 28 napig [AUC (0-28)]

AUC (0-28) = A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól (adagolás előtt) az utolsó számszerűsíthető koncentrációig (0-28).

Görbe alatti terület a nulla időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentrációig (AUClast)

A plazmakoncentráció időgörbéje alatti terület nullától az utolsó mért koncentrációig (AUClast).

Szisztémás clearance (CL)

A CL egy mennyiségi mérőszáma annak a sebességnek, amellyel egy gyógyszeranyag távozik a szervezetből.

Elosztási mennyiség (Vd)

Az eloszlási térfogat az az elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer teljes mennyiségét egyenletesen kell elosztani a gyógyszer kívánt vérkoncentrációjának eléréséhez.

A plazma bomlási felezési ideje (t1/2)

A plazma bomlási felezési ideje az az idő, amely alatt a plazmakoncentráció felére csökken.

Oldható fehérjék szintje

Az Activin Receptor-Like Kinase 1 (ALK-1) jelátvitelhez és az angiogenezis jelátviteléhez kapcsolódó oldható fehérjék, beleértve a vascularis adhéziós molekulát (VAM), a monocita kemotaktikus fehérjét 1 (MCP-1), az angiopoietin 2-t, a tear intercelluláris adhezív molekulát 1 (ICAM-1) , Oldható intracelluláris adhéziós molekula 1 (SIAM-1), oldható vaszkuláris adhéziós molekula 1 (SVAM-1), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A (VEGF-A), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor C (VEGF-C), vaszkuláris endoteliális növekedési faktor D (VEGF-D), Oldható vaszkuláris endoteliális növekedési faktor- Receptor 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Oldható vaszkuláris endoteliális növekedési faktor- REC 2 (SVEGF-REC 2), Oldható vaszkuláris endoteliális növekedési faktor- REC 3 (SVEGF) -REC 3), Bone Morphogenetic protein-9 (BMP-9), Endoglin, Transzformáló növekedési faktor-béta 1 (TGF-Béta 1), Placenta növekedési faktor (PGF) értékelésére került sor.

Humán anti-humán antitesttel (HAHA) rendelkező résztvevők száma

A HAHA analízist validált, szenzitív és specifikus kemilumineszcens enzimhez kötött immunszorbens vizsgálati (ELISA) módszerrel végeztük.

A legjobb általános választ adó résztvevők száma (BOR)

Azon résztvevők száma, akik a legjobb általános választ adták a válasz értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) szerint; Teljes válasz (CR): az összes elváltozás eltűnése, a kóros nyirokcsomók rövid tengelyének (SA) csökkenése (<)10 milliméter (mm) alá; Részleges válasz (PR): nagyobb, mint egyenlő (>=) a célléziók (TL) leghosszabb dimenzióinak (LD) összegének 30%-os csökkenése az LD referencia alapvonal összegét figyelembe véve; Progresszív betegség (PD):>=20% (>= 5 mm-es növekedés) a TL LD összegének növekedése, referenciaként figyelembe véve az LD legkisebb összegét, amelyet a kezelés kezdete óta regisztráltak, >=1 új elváltozás megjelenése, a meglévő, nem fertőző betegségek egyértelmű progressziója TL, vagy >=1 új elváltozás megjelenése; Stabil betegség (SD): elégtelen zsugorodás a PR-re való jogosultsághoz, nem elegendő növekedés a PD-re való jogosultsághoz, figyelembe véve az LD-nek a kezelés kezdete óta számított legkisebb referenciaösszegét. Megerősített válasz = a kezdeti dokumentációt követően legalább 4 hétig fennáll.

Klinikai haszonreakcióval (CBR) rendelkező résztvevők száma

Klinikai előnyre adott válasz (CBR) résztvevők száma: A CBR-t a következőképpen határozták meg: CR, PR, SD >12 hét, SD<12 hét vagy PD a RECIST kritériumok szerint; Teljes válasz (CR): az összes lézió eltűnése, Patológiás nyirokcsomók csökkenése a rövid tengelyben (SA) <10 mm-re; Részleges válasz (PR): >=30%-os csökkenés a célléziók (TL) leghosszabb dimenzióinak (LD) összegében, figyelembe véve az LD referencia alapvonal összegét; Progresszív betegség (PD):>=20% (>= 5 mm-es növekedés) a TL LD összegének növekedése, referenciaként figyelembe véve az LD legkisebb összegét, amelyet a kezelés kezdete óta regisztráltak, >=1 új elváltozás megjelenése, a meglévő, nem fertőző betegségek egyértelmű progressziója TL, vagy >=1 új elváltozás megjelenése; Stabil betegség (SD): elégtelen zsugorodás a PR-re való jogosultsághoz, nem elegendő növekedés a PD-re való jogosultsághoz, figyelembe véve az LD-nek a kezelés kezdete óta számított legkisebb referenciaösszegét.

Progressziómentes túlélés (PFS)

A PFS-t úgy határozták meg, mint a vizsgálati kezelés első dózisától az objektív tumorprogresszió vagy bármely okból bekövetkezett halál első dokumentálásáig eltelt időt, amelyik előbb bekövetkezett. PFS kiszámítása (hónapok) = (az első esemény dátuma mínusz a véletlenszerű besorolás vagy az első adagolás dátuma plusz 1) osztva 30,44-gyel). A PFS-t a medián és a 95%-os bizalmi intervallumok (CI-k) és a progresszív betegség (PD) segítségével számítottuk ki: >=20%-kal (>= 5 mm-es növekedés) növelte a TL LD összegét, referenciaként figyelembe véve a kezelés óta feljegyzett legkisebb LD-összeget. kezdete, >=1 új elváltozás megjelenése, meglévő nem TL egyértelmű progressziója, vagy >=1 új lézió megjelenése.