Asiatisk fase I-studie av PF-03446962

Eksperimentell: EN

PF-03446962

Legemiddel: PF-03446962

PF 03446962 gitt ved en 1 times IV-infusjon. Hver pasient vil i utgangspunktet motta den første dosen på syklus 1 dag 1 med en 28 dagers observasjonsperiode. Syklus 2 starter på dag 29. Doseringsintervallet vil være 14 dager for syklus 2 og påfølgende sykluser.

Maksimal tolerert dose (MTD)

MTD ble definert som den høyeste dosen av PF-03446962 assosiert med forekomsten av dosebegrensende toksisiteter (DLT) hos maksimalt 1 av 6 deltakere med den neste høyere dosen med minst 2/3 eller 2/6 deltakere som opplever DLT (som er (dvs.) maksimal administrert dose). DLT er definert dersom deltakerne oppfyller følgende kriterier i løpet av de første 6 ukene av behandlingen, muligens tilskrevet PF-03446962. Nøytropeni grad 4 (mindre enn [< ])500/kubikkmillimeter [mm^ 3]) som varer i mer enn lik (>=) 8 dager; Febril nøytropeni >= Grad 3; Nøytropenisk infeksjon >= Grad 3; Grad 4 trombocytopeni (<25 000/mm^3); Grad 3 trombocytopeni (<50 000/mm^3) med aktiv blødning; Grad 3 eller høyere ikke-hematologisk toksisitet.

Anbefalt fase-2-dose (RP2D)

RP2D ble bestemt av en omfattende vurdering basert på alle sikkerhetsdata, effektdata, farmakokinetikkprofil og biomarkørdata ved bruk av blod- og tumorprøver.

Antall deltakere med behandlingsoppståtte bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)

En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som fikk studiemedisin uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. En SAE var en AE som resulterte i ett av følgende utfall eller ansett som betydelig av en annen grunn: død; innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; livstruende opplevelse (umiddelbar risiko for å dø); vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; medfødt anomali. Behandlingsoppståtte var hendelser mellom første dose av studiemedikamentet og opptil 28 dager etter siste dose som var fraværende før behandling eller som forverret seg i forhold til tilstanden før behandling. Bivirkninger inkluderte både SAE og ikke-alvorlige bivirkninger (ikke-SAE).

Antall deltakere med behandling Emergent Adverse Events (AEs) basert på alvorlighetsgrad

Bivirkninger (AE) var enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som fikk studiemedisin uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. AE ble vurdert etter alvorlighetsgrad; Grad 1 (mild uønsket hendelse), grad 2 (moderat uønsket hendelse), grad 3 (alvorlig uønsket hendelse), grad 4 (livstruende eller invalidiserende uønsket hendelse), grad 5 (dødsrelatert uønsket hendelse).

Antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)

En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse som ble tilskrevet studiemedikamentet hos en deltaker som mottok studiemedikamentet. En SAE var en AE som resulterte i ett av følgende utfall eller ansett som betydelig av en annen grunn: død; innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; livstruende opplevelse (umiddelbar risiko for å dø); vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; medfødt anomali. Bivirkninger inkluderte både SAE og ikke-alvorlige bivirkninger (ikke-SAE). Relasjon til studiemedikament ble vurdert basert på etterforskerens skjønn.

Antall deltakere med laboratorieavvik

Laboratorieavvik ble segregert inn i hematologi, kjemi, koagulasjon og urinanalyse. Det ble gradert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) i grad 1 (mild), grad 2 (moderat), grad 3 (alvorlig) og grad 4 (livstruende). Deltakere med abnormitet av noen av disse karakterene rapporteres.

Maksimal observert serumkonsentrasjon (Cmax)

Minimum observert serumbunnkonsentrasjon (Cmin)

Tid for å nå maksimal observert plasmakonsentrasjon (Tmax)

Område under kurven fra tid null til 28 dager [AUC (0-28)]

AUC (0-28)= Arealet under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven fra tid null (fordose) til tidspunkt for siste kvantifiserbare konsentrasjon (0-28).

Areal under kurven fra tid null til siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUClast)

Areal under plasmakonsentrasjonens tidskurve fra null til sist målte konsentrasjon (AUClast) for medikament.

Systemisk klarering (CL)

CL er et kvantitativt mål på hastigheten som et legemiddel blir fjernet fra kroppen.

Distribusjonsvolum (Vd)

Distribusjonsvolum er definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament må fordeles jevnt for å produsere den ønskede blodkonsentrasjonen av et medikament.

Plasma decay Half-Life (t1/2)

Halveringstid for plasmanedbrytning er tiden målt før plasmakonsentrasjonen reduseres med halvparten.

Nivå av løselige proteiner

Løselige proteiner relatert til aktivinreseptorlignende kinase 1 (ALK-1)-signalering og angiogenesesignalering, inkludert vaskulært adhesjonsmolekyl (VAM), Monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), Angiopoietin 2, Tear intercellular adhesive molecule 1 (ICAM-1) , Løselig intracellulært adhesjonsmolekyl 1 (SIAM-1), Løselig vaskulært adhesjonsmolekyl 1 (SVAM-1), Vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A), Vaskulær endotelial vekstfaktor C (VEGF-C), Vaskulær endotelial vekstfaktor D (VEGF-D), Løselig vaskulær endotelial vekstfaktor- Reseptor 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Løselig vaskulær endotelial vekstfaktor- REC 2 (SVEGF-REC 2), Løselig vaskulær endotelial vekstfaktor- REC 3 (SVEGF -REC 3), Benmorfogenetisk protein-9 (BMP-9), Endoglin, Transforming growth factor-beta 1 (TGF-Beta 1), Placental growth factor (PGF) ble evaluert.

Antall deltakere med humant anti-menneskelig antistoff (HAHA)

HAHA-analyse ble utført ved bruk av validert, sensitiv og spesifikk kjemiluminescensenzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) metodikk.

Antall deltakere med best samlet respons (BOR)

Antall deltakere med best total respons i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); Fullstendig respons (CR): forsvinning av alle lesjoner, patologiske lymfeknuters reduksjon i kort akse (SA) til mindre enn (<)10 millimeter (mm); Delvis respons (PR): større enn lik (>=) 30 % reduksjon i summen av lengste dimensjoner (LD) av mållesjoner (TL) med referansegrunnlinjesum LD; Progressiv sykdom (PD):>=20 % (>= 5 mm økning) økning summen av LD av TL tar som referanse minste sum av LD registrert siden behandlingsstart, utseende av >=1 nye lesjoner, utvetydig progresjon av eksisterende ikke- TL, eller utseende av >=1 ny lesjon; Stabil sykdom (SD): utilstrekkelig krymping for å kvalifisere for PR, utilstrekkelig økning for å kvalifisere for PD tar referanse minste sum av LD siden behandlingsstart. Bekreftet svar=som vedvarer minst 4 uker etter førstegangsdokumentasjon.

Antall deltakere med klinisk fordelsrespons (CBR)

Antall deltakere med klinisk nytterespons (CBR): CBR ble definert som CR, PR, SD >12 uker, SD<12 uker eller PD i henhold til RECIST-kriterier; Fullstendig respons (CR): forsvinning av alle lesjoner, patologiske lymfeknuters reduksjon i kort akse (SA) til <10 mm; Delvis respons (PR): >=30 % reduksjon i summen av lengste dimensjoner (LD) av mållesjoner (TL) med referansegrunnlinjesum LD; Progressiv sykdom (PD):>=20 % (>= 5 mm økning) økning summen av LD av TL tar som referanse minste sum av LD registrert siden behandlingsstart, utseende av >=1 nye lesjoner, utvetydig progresjon av eksisterende ikke- TL, eller utseende av >=1 ny lesjon; Stabil sykdom (SD): utilstrekkelig krymping for å kvalifisere for PR, utilstrekkelig økning for å kvalifisere for PD tar referanse minste sum av LD siden behandlingsstart.

Progresjonsfri overlevelse (PFS)

PFS ble definert som tiden fra den første dosen av studiebehandlingen til den første dokumentasjonen av objektiv tumorprogresjon eller til død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først. PFS beregnet som (måneder) = (dato for første hendelse minus randomisering eller dato for første dose pluss 1) delt på 30,44). PFS ble beregnet ved bruk av median, og 95 % konfidensintervaller (CI) og progressiv sykdom (PD):>=20 % (>= 5 mm økning) økning summen av LD av TL, tatt som referanse minste sum av LD registrert siden behandling start, utseende av >=1 ny lesjon, utvetydig progresjon av eksisterende ikke-TL, eller utseende av >=1 ny lesjon.