Aasian vaiheen I tutkimus PF-03446962:sta

Kokeellinen: A

PF-03446962

Lääke: PF-03446962

PF 03446962 annettuna 1 tunnin IV-infuusiona. Jokainen potilas saa aluksi ensimmäisen annoksen syklin 1 aikana 1. päivänä 28 päivän tarkkailujaksolla. Kierros 2 alkaa päivänä 29. Annosteluväli on 14 päivää syklissä 2 ja sitä seuraavissa jaksoissa.

Suurin siedetty annos (MTD)

MTD määriteltiin suurimmaksi PF-03446962:n annokseksi, joka liittyy annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) esiintymiseen korkeintaan 1 osallistujalla 6:sta, ja seuraavalla suuremmalla annoksella vähintään 2/3 tai 2/6 osallistujasta koki DLT:itä (joka on (eli suurin sallittu annos). DLT määritellään, jos osallistujat täyttävät seuraavat kriteerit ensimmäisten 6 hoitoviikon aikana, mahdollisesti johtuen PF-03446962:sta. Neutropenia aste 4 (alle [< ])500/kuutiomillimetri [mm^ 3]), joka kestää yli (>=) 8 päivää; Kuumeinen neutropenia >= aste 3; Neutropeninen infektio >= aste 3; asteen 4 trombosytopenia (<25 000/mm^3); Asteen 3 trombosytopenia (<50 000/mm^3), johon liittyy aktiivista verenvuotoa; Asteen 3 tai korkeampi ei-hematologinen toksisuus.

Suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D)

RP2D määritettiin kattavilla arvioinneilla, jotka perustuivat kaikkiin turvallisuustietoihin, tehokkuustietoihin, farmakokinetiikkaprofiiliin ja biomarkkeritietoihin käyttämällä veri- ja kasvainnäytteitä.

Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (AE) ja vakavia haittavaikutuksia (SAE)

AE oli mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujalla, joka sai tutkimuslääkettä, ottamatta huomioon syy-yhteyden mahdollisuutta. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista tai katsottiin merkittäväksi jostain muusta syystä: kuolema; ensimmäinen tai pitkittynyt sairaalahoito; hengenvaarallinen kokemus (välitön kuolemanvaara); jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma. Hoitoon liittyvät tapahtumat olivat ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen ja 28 päivää viimeisen annoksen jälkeen tapahtuneita tapahtumia, jotka olivat poissa ennen hoitoa tai jotka pahenivat verrattuna hoitoa edeltävään tilaan. AE sisälsi sekä SAE-tapahtumia että ei-vakavia haittatapahtumia (ei-SAE).

Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoa emergent Adverse Events (AE) vakavuuden perusteella

Haittatapahtuma (AE) oli mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujalla, joka sai tutkimuslääkettä, riippumatta mahdollisesta syy-yhteydestä. AE arvioitiin vakavuuden mukaan; Arvosana 1 (lievä haittavaikutus), luokka 2 (keskivaikea haittavaikutus), luokka 3 (vakava haittatapahtuma), luokka 4 (henkeä uhkaava tai vammauttava haittatapahtuma), luokka 5 (haittatapahtumaan liittyvä kuolema).

Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (AE) ja vakavia haittavaikutuksia (SAE)

AE oli mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma, joka johtui tutkimuslääkkeestä osallistujalla, joka sai tutkimuslääkettä. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista tai katsottiin merkittäväksi jostain muusta syystä: kuolema; ensimmäinen tai pitkittynyt sairaalahoito; hengenvaarallinen kokemus (välitön kuolemanvaara); jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma. AE sisälsi sekä SAE-tapahtumia että ei-vakavia haittatapahtumia (ei-SAE). Suhde tutkimuslääkkeeseen arvioitiin tutkijan harkinnan perusteella.

Osallistujien määrä, joilla on laboratoriopoikkeavuuksia

Laboratoriopoikkeamat jaettiin hematologiaan, kemiaan, hyytymis- ja virtsaanalyysikokeisiin. Se oli luokiteltu National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) mukaan asteeseen 1 (lievä), 2 (kohtalainen), luokkaan 3 (vakava) ja 4 (henkeä uhkaava). Osallistujat, joilla on jokin näistä poikkeavuuksista, ilmoitetaan.

Suurin havaittu seerumipitoisuus (Cmax)

Pienin havaittu seerumin alhainen pitoisuus (Cmin)

Aika maksimi havaitun plasmapitoisuuden saavuttamiseen (Tmax)

Käyrän alla oleva alue nolla-ajasta 28 päivään [AUC (0-28)]

AUC (0-28) = Pinta-ala plasman pitoisuuden funktiona aikakäyrän alla ajankohdasta nolla (ennen annosta) viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden aikaan (0-28).

Käyrän alla oleva alue nolla-ajasta viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen (AUClast)

Lääkkeen plasmapitoisuusaikakäyrän alla oleva pinta-ala nollasta viimeiseen mitattuun pitoisuuteen (AUClast).

Systeeminen puhdistuma (CL)

CL on kvantitatiivinen mitta siitä nopeudesta, jolla lääkeaine poistuu kehosta.

Jakeluvolyymi (Vd)

Jakautumistilavuus määritellään teoreettiseksi tilavuudeksi, jossa lääkkeen kokonaismäärä pitäisi jakautua tasaisesti, jotta saadaan aikaan lääkkeen haluttu pitoisuus veressä.

Plasman hajoamisen puoliintumisaika (t1/2)

Plasman hajoamisen puoliintumisaika on aika, jonka mitataan plasman pitoisuuden alenemiseen puolella.

Liukoisten proteiinien taso

Liukoiset proteiinit, jotka liittyvät aktiviinireseptorin kaltaisen kinaasi 1:n (ALK-1) signalointiin ja angiogeneesisignalointiin, mukaan lukien vaskulaarinen adheesiomolekyyli (VAM), monosyyttien kemotaktinen proteiini 1 (MCP-1), angiopoietiini 2, kyynelten solujen välinen liimamolekyyli 1 (ICAM-1) , Liukoinen solunsisäinen adheesiomolekyyli 1 (SIAM-1), liukoinen verisuonten adheesiomolekyyli 1 (SVAM-1), vaskulaarinen endoteelin kasvutekijä A (VEGF-A), verisuonten endoteelin kasvutekijä C (VEGF-C), verisuonten endoteelin kasvutekijä D (VEGF-D), Liukoinen verisuonten endoteelin kasvutekijä - Reseptori 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), Liukoinen verisuonten endoteelin kasvutekijä - REC 2 (SVEGF-REC 2), Liukoinen verisuonten endoteelin kasvutekijä - REC 3 (SVEGF) -REC 3), Luun morfogeneettinen proteiini-9 (BMP-9), Endoglin, transformoiva kasvutekijä-beeta 1 (TGF-Beeta 1), istukan kasvutekijä (PGF).

Ihmisten anti-human vasta-aine (HAHA) saaneiden osallistujien määrä

HAHA-analyysi suoritettiin validoitua, herkkää ja spesifistä kemiluminesenssientsyymi-immunosorbenttimääritystä (ELISA) käyttäen.

Parhaan kokonaisvasteen saaneiden osallistujien määrä (BOR)

Osallistujien määrä, joilla on paras kokonaisvaste kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaan; Täydellinen vaste (CR): kaikkien leesioiden häviäminen, patologisten imusolmukkeiden pieneneminen lyhyellä akselilla (SA) alle (<)10 millimetriin (mm); Osittainen vaste (PR): suurempi kuin (>=) 30 %:n lasku kohdevaurioiden (TL) pisimpien mittojen (LD) summassa, kun otetaan huomioon perusviivasumma LD; Progressiivinen sairaus (PD):>=20 % (>= 5 mm:n nousu) TL:n LD-summan lisäys, kun viitearvoksi otetaan pienin LD:n summa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen, >=1 uuden leesion ilmaantuminen, olemassa olevien ei-vaurioiden yksiselitteinen eteneminen TL tai >=1 uuden leesion ilmaantuminen; Stabiili sairaus (SD): riittämätön kutistuminen PR:n saamiseksi, riittämätön lisäys PD:n saamiseksi ottaen huomioon pienin LD:n summa hoidon aloittamisen jälkeen. Vahvistettu vastaus = jotka jatkuvat vähintään 4 viikkoa alkuperäisen dokumentoinnin jälkeen.

Osallistujien määrä, joilla on kliininen hyötyvaste (CBR)

Osallistujien lukumäärä, joilla oli kliininen hyötyvaste (CBR): CBR määriteltiin CR, PR, SD > 12 viikkoa, SD < 12 viikkoa tai PD RECIST-kriteerien mukaan; Täydellinen vaste (CR): kaikkien leesioiden häviäminen, patologisten imusolmukkeiden pieneneminen lyhyellä akselilla (SA) <10 mm:iin; Osittainen vaste (PR): >=30 %:n lasku kohdevaurioiden (TL) pisimpien dimensioiden (LD) summassa, kun otetaan huomioon perusviivasumma LD; Progressiivinen sairaus (PD):>=20 % (>= 5 mm:n nousu) TL:n LD-summan lisäys, kun viitearvoksi otetaan pienin LD:n summa, joka on kirjattu hoidon aloittamisen jälkeen, >=1 uuden leesion ilmaantuminen, olemassa olevien ei-vaurioiden yksiselitteinen eteneminen TL tai >=1 uuden leesion ilmaantuminen; Stabiili sairaus (SD): riittämätön kutistuminen PR:n saamiseksi, riittämätön lisäys PD:n saamiseksi ottaen huomioon pienin LD:n summa hoidon aloittamisen jälkeen.

Progression Free Survival (PFS)

PFS määriteltiin ajaksi ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta objektiivisen kasvaimen etenemisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman ensimmäiseen dokumentointiin sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. PFS laskettu (kuukaudet) = (ensimmäisen tapahtuman päivämäärä miinus satunnaistaminen tai ensimmäinen annospäivä plus 1) jaettuna luvulla 30,44). PFS laskettiin käyttämällä mediaani- ja 95 %:n luottamusväliä (CI:t) ja progressiivista sairautta (PD):>=20 % (>= 5 mm:n nousu) TL:n LD:n summaa ottaen vertailuna pienintä LD:n summaa, joka on kirjattu hoidon jälkeen. alku, >=1 uuden leesion ilmaantuminen, olemassa olevan ei-TL:n yksiselitteinen eteneminen tai >=1 uuden leesion ilmaantuminen.