Asiatische Phase-I-Studie zu PF-03446962

Experimental: A

PF-03446962

Arzneimittel: PF-03446962

PF 03446962, verabreicht durch eine einstündige IV-Infusion. Jeder Patient erhält zunächst die erste Dosis am ersten Tag von Zyklus 1 mit einem Beobachtungszeitraum von 28 Tagen. Zyklus 2 beginnt am 29. Tag. Das Dosierungsintervall beträgt 14 Tage für Zyklus 2 und die folgenden Zyklen.

Maximal tolerierte Dosis (MTD)

Die MTD wurde als die höchste Dosis von PF-03446962 definiert, die mit dem Auftreten von dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) bei höchstens einem von sechs Teilnehmern verbunden ist, wobei bei der nächsthöheren Dosis mindestens zwei Drittel oder zwei von sechs Teilnehmern an DLTs erkrankten (d. h ist (d. h. die maximal verabreichte Dosis). DLT wird definiert, wenn die Teilnehmer während der ersten 6 Behandlungswochen die folgenden Kriterien erfüllen, die möglicherweise auf PF-03446962 zurückzuführen sind. Neutropenie Grad 4 (weniger als [< ])500/Kubikmillimeter [mm^ 3]) mit einer Dauer von mehr als gleich (>=) 8 Tagen; Febrile Neutropenie >= Grad 3; Neutropenische Infektion >= Grad 3; Thrombozytopenie Grad 4 (<25.000/mm^3); Thrombozytopenie Grad 3 (<50.000/mm^3) mit aktiver Blutung; Nicht-hämatologische Toxizität 3. Grades oder höher.

Empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D)

RP2D wurde durch umfassende Bewertungen auf der Grundlage aller Sicherheitsdaten, Wirksamkeitsdaten, Pharmakokinetikprofile und Biomarkerdaten unter Verwendung von Blut- und Tumorproben bestimmt.

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (UE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (UE)

Ein UE war jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament erhielt, ohne Rücksicht auf die Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs. Ein SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder längerer stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Behandlungsbedingt waren Ereignisse zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis, die vor der Behandlung nicht auftraten oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten. Zu den Nebenwirkungen zählten sowohl SUEs als auch nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Non-SAEs).

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (UE) basierend auf dem Schweregrad

Als unerwünschtes Ereignis (UE) galt jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament erhielt, ohne Rücksicht auf die Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs. AE wurde nach Schweregrad beurteilt; Grad 1 (leichtes unerwünschtes Ereignis), Grad 2 (mittelschweres unerwünschtes Ereignis), Grad 3 (schweres unerwünschtes Ereignis), Grad 4 (lebensbedrohliches oder behinderndes unerwünschtes Ereignis), Grad 5 (Tod im Zusammenhang mit unerwünschtem Ereignis).

Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (UE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE)

Ein UE war jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis, das auf das Studienmedikament bei einem Teilnehmer zurückzuführen war, der das Studienmedikament erhielt. Ein SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder längerer stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Zu den Nebenwirkungen zählten sowohl SUEs als auch nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Non-SAEs). Der Zusammenhang mit dem Studienmedikament wurde nach Ermessen des Prüfers beurteilt.

Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien

Die Laboranomalien wurden in Hämatologie-, Chemie-, Gerinnungs- und Urintests unterteilt. Es wurde gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) in Grad 1 (leicht), Grad 2 (mittel), Grad 3 (schwer) und Grad 4 (lebensbedrohlich) eingestuft. Teilnehmer mit Anomalien eines dieser Grade werden gemeldet.

Maximal beobachtete Serumkonzentration (Cmax)

Minimale beobachtete Serum-Talkonzentration (Cmin)

Zeit bis zum Erreichen der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Tmax)

Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt Null bis 28 Tage [AUC (0-28)]

AUC (0-28) = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Konzentration (0-28).

Fläche unter der Kurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration (AUClast)

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve von Null bis zur letzten gemessenen Konzentration (AUClast) für das Arzneimittel.

Systemische Clearance (CL)

CL ist ein quantitatives Maß für die Geschwindigkeit, mit der eine Arzneimittelsubstanz aus dem Körper entfernt wird.

Verteilungsvolumen (Vd)

Das Verteilungsvolumen ist definiert als das theoretische Volumen, in dem die Gesamtmenge eines Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Blutkonzentration eines Arzneimittels zu erzeugen.

Halbwertszeit des Plasmazerfalls (t1/2)

Die Halbwertszeit des Plasmazerfalls ist die gemessene Zeit, in der die Plasmakonzentration um die Hälfte abnimmt.

Gehalt an löslichen Proteinen

Lösliche Proteine ​​im Zusammenhang mit der Activin Receptor-Like Kinase 1 (ALK-1)-Signalübertragung und der Angiogenese-Signalisierung, einschließlich Vascular Adhäsionsmolekül (VAM), Monozyten-Chemotaktisches Protein 1 (MCP-1), Angiopoietin 2, Tear Interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) , Lösliches intrazelluläres Adhäsionsmolekül 1 (SIAM-1), Lösliches vaskuläres Adhäsionsmolekül 1 (SVAM-1), Gefäßendothelwachstumsfaktor A (VEGF-A), Gefäßendothelwachstumsfaktor C (VEGF-C), Gefäßendothelwachstumsfaktor D (VEGF-D), löslicher vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor – Rezeptor 1 (REC 1) (SVEGF-REC 1), löslicher vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor – REC 2 (SVEGF-REC 2), löslicher vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor – REC 3 (SVEGF -REC 3), Bone Morphogenetic Protein-9 (BMP-9), Endoglin, Transforming Growth Factor Beta 1 (TGF-Beta 1) und Placenta Growth Factor (PGF) wurden bewertet.

Anzahl der Teilnehmer mit humanem Anti-Human-Antikörper (HAHA)

Die HAHA-Analyse wurde unter Verwendung einer validierten, empfindlichen und spezifischen ELISA-Methode (Chemilumineszenz-Enzym-Immunoassay) durchgeführt.

Anzahl der Teilnehmer mit der besten Gesamtreaktion (BOR)

Anzahl der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); Vollständige Remission (CR): Verschwinden aller Läsionen, Verringerung der kurzen Achse (SA) pathologischer Lymphknoten auf weniger als (<) 10 Millimeter (mm); Teilreaktion (PR): größer als gleich (>=) 30 % Abnahme der Summe der längsten Dimensionen (LD) der Zielläsionen (TL), bezogen auf die Referenz-Ausgangssumme LD; Progressive Erkrankung (PD): >=20 % (>= 5 mm Anstieg) Anstieg der LD-Summe der TL als Referenz, wobei die kleinste seit Behandlungsbeginn aufgezeichnete LD-Summe als Referenz dient, Auftreten von >=1 neuen Läsionen, eindeutiges Fortschreiten bestehender nicht- TL oder Auftreten von >=1 neuen Läsion; Stabile Erkrankung (SD): unzureichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, unzureichender Anstieg, um sich für PD zu qualifizieren, wobei die kleinste Summe der LD seit Behandlungsbeginn als Referenz herangezogen wird. Bestätigte Reaktion = die mindestens 4 Wochen nach der ersten Dokumentation bestehen bleibt.

Anzahl der Teilnehmer mit Clinical Benefit Response (CBR)

Anzahl der Teilnehmer mit Clinical Benefit Response (CBR): CBR wurde gemäß RECIST-Kriterien als CR, PR, SD > 12 Wochen, SD < 12 Wochen oder PD definiert; Vollständige Remission (CR): Verschwinden aller Läsionen, Reduktion der pathologischen Lymphknoten in der kurzen Achse (SA) auf <10 mm; Teilreaktion (PR): >=30 % Abnahme der Summe der längsten Dimensionen (LD) der Zielläsionen (TL), bezogen auf die Referenz-Ausgangssumme LD; Progressive Erkrankung (PD): >=20 % (>= 5 mm Anstieg) Anstieg der LD-Summe der TL als Referenz, wobei die kleinste seit Behandlungsbeginn aufgezeichnete LD-Summe als Referenz dient, Auftreten von >=1 neuen Läsionen, eindeutiges Fortschreiten bestehender nicht- TL oder Auftreten von >=1 neuen Läsion; Stabile Erkrankung (SD): unzureichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, unzureichender Anstieg, um sich für PD zu qualifizieren, wobei die kleinste Summe der LD seit Behandlungsbeginn als Referenz herangezogen wird.

Progressionsfreies Überleben (PFS)

PFS wurde definiert als die Zeit von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation einer objektiven Tumorprogression oder bis zum Tod aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat. PFS berechnet als (Monate) = (Datum des ersten Ereignisses minus Randomisierung oder Datum der ersten Dosis plus 1) geteilt durch 30,44). Das PFS wurde unter Verwendung des Medians und der 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) und der progressiven Erkrankung (PD) berechnet: >=20 % (>= 5 mm Anstieg) Anstiegssumme der LD von TL, wobei als Referenz die kleinste Summe der seit der Behandlung aufgezeichneten LD herangezogen wurde Beginn, Auftreten von >=1 neuen Läsionen, eindeutiges Fortschreiten bestehender Nicht-TL oder Auftreten von >=1 neuen Läsionen.