Osimertinibe e Bevacizumabe Versus Osimertinibe Isolado como Tratamento de Segunda Linha em NSCLC Estágio IIIb-IVb Com EGFRm Confirmado e T790M (BOOSTER) (BOOSTER)
Um estudo randomizado de fase II de osimertinibe e bevacizumabe versus osimertinibe isolado como tratamento de segunda linha no estágio IIIb-IVb NSCLC com EGFRm e T790M confirmados
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O câncer de pulmão tem sido o carcinoma mais comum no mundo há várias décadas. O carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) representa aproximadamente 80-85% de todos os cânceres de pulmão. No momento do diagnóstico, aproximadamente 70% dos pacientes com NSCLC já apresentam doença avançada ou metastática não passível de ressecção cirúrgica. Uma porcentagem significativa de pacientes com NSCLC em estágio inicial que foram submetidos à cirurgia subsequentemente desenvolvem recorrência à distância.
Os inibidores de tirosina quinase (TKIs) de primeira geração do EGFR fornecem benefício clínico significativo em pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC) mutante do EGFR (EGFRm). No entanto, todos os pacientes acabam desenvolvendo a progressão da doença, impulsionada - como o mecanismo biológico identificado mais prevalente - pela aquisição de uma segunda mutação de resistência T790M EGFR TKI.
Osimertinib (AZD9291) é um novo inibidor oral, potente e seletivo irreversível de terceira geração de mutantes sensibilizadores de EGFRm e resistentes a T790M. Este composto de mono-anilino-pirimidina é estruturalmente distinto de outros EGFR TKIs de terceira geração e oferece um perfil farmacologicamente diferenciado dos primeiros EGFR TKIs de primeira e segunda geração.
O osimertinib está a ser avaliado em vários ensaios clínicos prospectivos, nomeadamente no tratamento de primeira linha, no contexto adjuvante e em combinação com linhas posteriores na doença avançada positiva para EGFRm. Os tratamentos combinados que visam tanto as células tumorais quanto o microambiente tumoral (como a angiogênese) podem ser uma estratégia promissora para melhorar ainda mais os resultados de eficácia em pacientes com EGFRm NSCLC após progressão na terapia EGFR TKI e outras linhas de terapia. Existe, portanto, uma necessidade clínica considerável não atendida de novas opções terapêuticas que possam estender ainda mais a eficácia de agentes direcionados, como EGFR TKIs, em todas as linhas de terapia.
O bevacizumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado recombinante que se liga e inibe a interação do VEGF-A com seus receptores (Flt-1 e KDR) na superfície das células endoteliais. A interação do VEGF com seus receptores leva à proliferação de células endoteliais e à formação de novos vasos sanguíneos em modelos in vitro de angiogênese. A neutralização da atividade biológica do VEGF regride a vascularização dos tumores, normaliza a vasculatura tumoral remanescente e inibe a formação de nova vasculatura tumoral, inibindo assim o crescimento do tumor. Bevacizumab é indicado para o tratamento de primeira linha de NSCLC não escamoso irressecável, localmente avançado, recorrente ou metastático em combinação com carboplatina e paclitaxel.
A monoterapia com osimertinibe, na dose a ser avaliada neste estudo, mostrou taxas de resposta objetiva consistentes e altas na população-alvo de pacientes.
Agentes antiangiogênicos direcionados à via de sinalização VEGF/VEGFR demonstraram fornecer eficácia adicional quando usados em combinação com quimioterapia de primeira linha à base de platina em vários ensaios em NSCLC não escamoso ou em combinação com erlotinibe como terapia de primeira linha em EGFRm positivo pacientes com NSCLC. A combinação de osimertinibe mais um agente antiangiogênico, como o bevacizumabe, pode fornecer uma atividade mais ampla contra tumores que desenvolveram resistência aos agentes EGFR TKI, bloqueando as vias duplas de sinalização proliferativa e sinalização antigênica. Estudos pré-clínicos sugeriram que pacientes em doses mais baixas de EGFR TKI tendem a desenvolver resistência ao tratamento mais cedo do que aqueles que recebem doses mais altas. Portanto, a combinação também pode atrasar o desenvolvimento de resistência subsequente, pois os estudos pré-clínicos sugeriram que os agentes antiangiogênicos podem aumentar a absorção intratumoral de drogas anticancerígenas, alterando a fisiologia dos vasos tumorais.
Os dados de eficácia e segurança dos estudos de monoterapia com osimertinibe mostraram eficácia promissora e um perfil de segurança aceitável na dose recomendada de 80 mg uma vez ao dia. A combinação de osimertinibe com bevacizumabe pode ter o potencial de fornecer benefício clínico adicional em termos de controle aumentado e/ou prolongado da doença e retardo no surgimento de resistência em pacientes com CPCNP EGFRm avançado que progrediram após um agente EGFR TKI anterior, em comparação contra o padrão atual de tratamento (quimioterapia ou outro EGFR TKI) ou monoterapia de qualquer um dos agentes individuais.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Singapore, Cingapura
- National University Hospital
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Singapore, Cingapura
- Tan Tock Seng Hospital
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Goyang, Coréia do Sul
- National Cancer Centre
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Seoul, Coréia do Sul
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
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A Coruña, Espanha
- Hospital Teresa Herrara
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Alicante, Espanha
- Hospital General Alicante
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Barcelona, Espanha
- Hospital Sant Pau
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Barcelona, Espanha
- ICO Hospitalet
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Barcelona, Espanha
- Ico Badalona
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Bilbao, Espanha
- OSI Bilbao Basurto
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Madrid, Espanha
- Hospital La Paz
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Madrid, Espanha
- Hospital de La Princesa
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Madrid, Espanha
- Hospital Puerta de Hierro
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Madrid, Espanha
- Fund. Jimenez Diaz
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Seville, Espanha
- Hospital Virgen del Rocío
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Valencia, Espanha
- Hospital Arnau de Vilanova
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Valencia, Espanha
- Hospital General de Valencia
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Amsterdam, Holanda
- VU University Medical Centre
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Dublin, Irlanda
- St. James Hospital
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Limerick, Irlanda
- Mid Western Cancer Centre
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Geneva, Suíça
- Geneva University Hospital (HUG)
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Lausanne, Suíça
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
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Sankt Gallen, Suíça
- Kantonsspital St. Gallen
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Winterthur, Suíça
- Kantonsspital Winterthur
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Zurich, Suíça
- UniversitätSpital Zürich
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes (homens/mulheres) devem ter mais de 18 anos de idade.
- Pacientes diagnosticados com NSCLC, estágio IIIb/IIIc (não passível de terapia radical) ou IVa/IVb de acordo com a 8ª classificação TNM, após progressão após terapia prévia com EGFR TKI (erlotinib, gefitinib, dacomitinib ou afatinib) como o regime de tratamento mais recente;
- Diagnóstico patológico de NSCLC predominantemente não escamoso;
- Máximo de uma linha de quimioterapia anterior à base de platina;
- Confirmação histológica ou citológica de EGFRm (deleção do exon 19 ou exon 21L858R);
- Mutação T790M localmente confirmada determinada a partir de biópsia (preferencial) ou no DNA tumoral circulante, documentado em tecido, plasma ou soro após a progressão da doença no regime de tratamento mais recente;
- Plasma, soro e tecido tumoral (preferencial) ou citologia (se a biópsia foi realizada e o material do tumor FFPE ainda não estiver totalmente esgotado) após a progressão da doença no tratamento EGFR TKI mais recente disponível para confirmação central de T790M;
- Doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST 1.1;
- Função hematológica, renal e hepática adequadas;
- Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2.
Critério de exclusão:
- Pacientes com NSCLC misto com câncer de células escamosas predominantemente ou com qualquer componente de câncer de pulmão de pequenas células (CPPC);
- Metástases sintomáticas ou ativas do sistema nervoso central, indicadas pelo crescimento progressivo ou necessidade crescente de esteróides.
- Pacientes atualmente recebendo medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes indutores do CYP3A4;
- Pacientes com quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE V 4.0 grau 1 (exceção: alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia anterior com platinuma)
- Tratamento prévio com osimertinibe e/ou bevacizumabe;
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Osimertinibe mais Bevacizumabe
Os pacientes receberão tratamento com osimertinibe e bevacizumabe até a progressão da doença, falta de tolerabilidade ou o paciente recusar tratamento adicional.
O tratamento também pode continuar além da progressão enquanto o paciente ainda puder obter benefícios.
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Osimertinibe é administrado por via oral na dose de 80 mg uma vez ao dia. As doses devem ser tomadas com aproximadamente 24 horas de intervalo no mesmo horário todos os dias. O número apropriado de comprimidos de osimertinibe será fornecido aos pacientes para serem autoadministrados em casa. A AstraZeneca fornecerá osimertinibe na forma de comprimidos para administração oral. A AstraZeneca fornecerá osimertinibe na forma de comprimidos para administração oral.
Outros nomes:
Bevacizumab é administrado a 15mg/kg por via intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas.
Bevacizumab para administração intravenosa será fornecido pela Roche.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Osimertinibe sozinho
Os pacientes receberão tratamento com osimertinibe até a progressão da doença, falta de tolerabilidade ou o paciente recusar tratamento adicional.
O tratamento também pode continuar além da progressão enquanto o paciente ainda puder obter benefícios.
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Osimertinibe é administrado por via oral na dose de 80 mg uma vez ao dia. As doses devem ser tomadas com aproximadamente 24 horas de intervalo no mesmo horário todos os dias. O número apropriado de comprimidos de osimertinibe será fornecido aos pacientes para serem autoadministrados em casa. A AstraZeneca fornecerá osimertinibe na forma de comprimidos para administração oral. A AstraZeneca fornecerá osimertinibe na forma de comprimidos para administração oral.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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A PFS é definida como o tempo desde a data da aleatorização até à progressão documentada (com base nos critérios RECIST 1.1) ou morte, se a progressão não for documentada.
A censura (para pacientes sem progressão/óbito) ocorrerá na última avaliação do tumor se o paciente perder o acompanhamento ou recusar documentação adicional de acompanhamento.
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Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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A ORR é definida como a percentagem de doentes que atingem uma resposta completa ou parcial, em todos os momentos de avaliação de acordo com os critérios RECIST v1.1, durante o período desde a aleatorização até ao final do tratamento do ensaio.
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Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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Taxa de Controle de Doenças (DCR)
Prazo: Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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A DCR é definida como a percentagem de doentes que atingem uma resposta completa ou parcial, ou estabilização da doença confirmada na avaliação radiológica subsequente, em todos os momentos de avaliação de acordo com os critérios RECIST v1.1, durante o período desde a aleatorização até ao final do tratamento do ensaio.
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Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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Eventos Adversos
Prazo: Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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Os eventos adversos, classificados pelo CTCAE versão 4.0, serão registrados a partir da data da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a descontinuação de todo o tratamento experimental.
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Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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Sobrevivência Geral (OS)
Prazo: Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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OS é definido como o tempo desde a data da randomização até a morte por qualquer causa.
A censura ocorrerá na última data de acompanhamento.
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Avaliado até aproximadamente 45 meses a partir da randomização do primeiro paciente.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Evolução do T790M em tecido e plasma/soro entre a linha de base e a progressão da doença (PD) no tratamento experimental.
Prazo: Disponível para pesquisa translacional, após a conclusão dos objetivos primários da pesquisa experimental.
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Blocos de tecido tumoral, amostras de plasma e soro serão coletados no início do estudo e na progressão da doença no tratamento experimental.
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Disponível para pesquisa translacional, após a conclusão dos objetivos primários da pesquisa experimental.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Solange Peters, MD, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
- Cadeira de estudo: Rolf Stahel, MD, University Hospital Zuerich, Zurich, Switzerland
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Bonomi PD. Implications of key trials in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2010 Mar 1;116(5):1155-64. doi: 10.1002/cncr.24815.
- Jackman DM, Miller VA, Cioffredi LA, Yeap BY, Janne PA, Riely GJ, Ruiz MG, Giaccone G, Sequist LV, Johnson BE. Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor registry of clinical trials. Clin Cancer Res. 2009 Aug 15;15(16):5267-73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0888. Epub 2009 Aug 11.
- Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, Palmero R, Garcia-Gomez R, Pallares C, Sanchez JM, Porta R, Cobo M, Garrido P, Longo F, Moran T, Insa A, De Marinis F, Corre R, Bover I, Illiano A, Dansin E, de Castro J, Milella M, Reguart N, Altavilla G, Jimenez U, Provencio M, Moreno MA, Terrasa J, Munoz-Langa J, Valdivia J, Isla D, Domine M, Molinier O, Mazieres J, Baize N, Garcia-Campelo R, Robinet G, Rodriguez-Abreu D, Lopez-Vivanco G, Gebbia V, Ferrera-Delgado L, Bombaron P, Bernabe R, Bearz A, Artal A, Cortesi E, Rolfo C, Sanchez-Ronco M, Drozdowskyj A, Queralt C, de Aguirre I, Ramirez JL, Sanchez JJ, Molina MA, Taron M, Paz-Ares L; Spanish Lung Cancer Group in collaboration with Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie and Associazione Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X. Epub 2012 Jan 26.
- Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS, Riely GJ, Chmielecki J, Kris MG, Pao W, Ladanyi M, Miller VA. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011 Mar 15;17(6):1616-22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2692. Epub 2010 Dec 6.
- Finlay MR, Anderton M, Ashton S, Ballard P, Bethel PA, Box MR, Bradbury RH, Brown SJ, Butterworth S, Campbell A, Chorley C, Colclough N, Cross DA, Currie GS, Grist M, Hassall L, Hill GB, James D, James M, Kemmitt P, Klinowska T, Lamont G, Lamont SG, Martin N, McFarland HL, Mellor MJ, Orme JP, Perkins D, Perkins P, Richmond G, Smith P, Ward RA, Waring MJ, Whittaker D, Wells S, Wrigley GL. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67. doi: 10.1021/jm500973a. Epub 2014 Oct 1.
- Camidge DR, Pao W, Sequist LV. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.104. Epub 2014 Jul 1.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Torácicas
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma Broncogênico
- Neoplasias Brônquicas
- Carcinoma pulmonar de células não pequenas
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Anticorpos, monoclonais, humanizados
- Anticorpos, monoclonais
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoproteínas
- Proteínas sanguíneas
- Globulinas de soro
- Globulins
- Bevacizumabe
- Osimertinibe
Outros números de identificação do estudo
- ETOP 10-16
- 2016-002029-12 (Número EudraCT)
- ESR-15-11666 (Outro identificador: AstraZeneca)
- MO39447 (Outro identificador: Roche)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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