Osimertinib e Bevacizumab rispetto a Osimertinib da solo come trattamento di seconda linea nel NSCLC in stadio IIIb-IVb con EGFRm confermato e T790M (BOOSTER) (BOOSTER)

Il cancro del polmone è stato il carcinoma più comune al mondo per diversi decenni. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'80-85% di tutti i tumori polmonari. Al momento della diagnosi, circa il 70% dei pazienti con NSCLC ha già una malattia avanzata o metastatica non suscettibile di resezione chirurgica. Una percentuale significativa di pazienti con NSCLC in fase iniziale sottoposti a intervento chirurgico sviluppa successivamente una recidiva a distanza.

Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR di prima generazione forniscono un significativo beneficio clinico nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione dell'EGFR (EGFRm). Tuttavia, tutti i pazienti alla fine sviluppano una progressione della malattia, guidata - come meccanismo biologico identificato più prevalente - dall'acquisizione di una seconda mutazione di resistenza TKI T790M EGFR.

Osimertinib (AZD9291) è un nuovo inibitore irreversibile orale, potente e selettivo di terza generazione di mutanti sia sensibilizzanti all'EGFRm che resistenti a T790M. Questo composto mono-anilino-pirimidina è strutturalmente distinto da altri TKI EGFR di terza generazione e offre un profilo farmacologicamente differenziato dai precedenti TKI EGFR di prima e seconda generazione.

Osimertinib è in fase di valutazione in diversi studi clinici prospettici, in particolare nel trattamento di prima linea, nel setting adiuvante e in combinazione con linee successive nella malattia avanzata EGFRm positiva. I trattamenti combinati che prendono di mira sia le cellule tumorali che il microambiente tumorale (come l'angiogenesi) possono essere una strategia promettente per migliorare ulteriormente i risultati di efficacia nei pazienti con NSCLC EGFRm dopo la progressione della terapia con EGFR TKI e altre linee di terapia. Esiste quindi un notevole bisogno clinico insoddisfatto di nuove opzioni terapeutiche che possano estendere ulteriormente l'efficacia di agenti mirati come i TKI dell'EGFR, attraverso tutte le linee di terapia.

Bevacizumab è un anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato ricombinante che si lega e inibisce l'interazione del VEGF-A con i suoi recettori (Flt-1 e KDR) sulla superficie delle cellule endoteliali. L'interazione del VEGF con i suoi recettori porta alla proliferazione delle cellule endoteliali e alla formazione di nuovi vasi sanguigni in modelli in vitro di angiogenesi. La neutralizzazione dell'attività biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione tumorale, inibendo così la crescita tumorale. Bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso non resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico in combinazione con carboplatino e paclitaxel.

La monoterapia con osimertinib, alla dose da valutare in questo studio, ha mostrato tassi di risposta obiettiva consistenti ed elevati nella popolazione di pazienti target.

Gli agenti anti-angiogenici mirati alla via di segnalazione VEGF/VEGFR hanno dimostrato di fornire un'efficacia aggiuntiva se usati in combinazione con la chemioterapia di prima linea a base di platino in diversi studi nel NSCLC non squamoso o in combinazione con erlotinib come terapia di prima linea nell'EGFRm positivo Pazienti con NSCLC. La combinazione di osimertinib più un agente anti-angiogenico come il bevacizumab può fornire un'attività più ampia contro i tumori che hanno sviluppato resistenza agli agenti TKI dell'EGFR bloccando le doppie vie di segnalazione proliferativa e segnalazione antigenica. Studi preclinici hanno suggerito che i pazienti con dosi più basse di EGFR TKI tendono a sviluppare resistenza al trattamento prima di quelli che ricevono dosi più elevate. Pertanto, la combinazione può anche ritardare lo sviluppo di successive resistenze poiché gli studi preclinici hanno suggerito che gli agenti anti-angiogenici possono aumentare l'assorbimento intratumorale di farmaci antitumorali modificando la fisiologia dei vasi tumorali.

I dati di efficacia e sicurezza degli studi con osimertinib in monoterapia hanno mostrato un'efficacia promettente e un profilo di sicurezza accettabile alla dose raccomandata di 80 mg una volta al giorno. La combinazione di osimertinib con bevacizumab può avere il potenziale per fornire un ulteriore beneficio clinico in termini di controllo della malattia aumentato e/o prolungato e un ritardo nell'insorgenza di resistenza nei pazienti con NSCLC EGFRm avanzato che sono progrediti dopo un precedente agente TKI dell'EGFR, rispetto contro l'attuale standard di cura (chemioterapia o un altro TKI dell'EGFR) o la monoterapia di uno qualsiasi dei singoli agenti.