Manutenção de rucaparibe após manutenção de bevacizumabe após quimioterapia de primeira linha à base de carboplatina em pacientes com câncer de ovário (MAMOC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e obtido do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade ≥ 18.
3. Pacientes com câncer de ovário de alto grau confirmado histologicamente, avançado (estágio FIGO IIIA, IIIB, IIIC ou IV da classificação FIGO de 2014) seroso ou endometrioide de alto grau (com base em achados histopatológicos locais), câncer de trompas de falópio, câncer peritoneal primário e células claras Carcinoma de ovário em terapia de primeira linha.
4. Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo para análise central de sequenciamento de próxima geração (NGS) e sem detecção de mutação BRCA (BRCAnegativo).
5. Tratamento com Bevacizumabe ou respectivo biossimilar por 12 a 15 meses, independente da posologia.
6. Pacientes que completaram a quimioterapia de primeira linha com platina-taxano e pelo menos doença estável após o tratamento com Bevacizumabe antes da randomização.
7. Os pacientes devem ser randomizados pelo menos 3 semanas e não mais que 9 semanas após a última dose de Bevacizumabe (a última dose é o dia da última infusão) e todas as principais toxicidades da quimioterapia anterior devem ter resolvido para CTCAE grau 1 ou superior (exceto alopecia e neuropatia periférica).
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

9. Os pacientes devem ter função normal dos órgãos e da medula óssea:

   1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL independente de transfusão ≤ 14 dias antes da avaliação de triagem de hemoglobina
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109 /L
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN); < 2 × LSN se a hiperbilirrubinemia for devida à síndrome de Gilbert
   5. Aspartato aminotransferase/Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (ASAT/SGOT)) e Alanina aminotransferase/Transaminase glutâmica piruvato sérica (ALAT/SGPT)) ≤3 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional e depuração de creatinina > 30 mL/min
   7. Pacientes que não recebem medicação anticoagulante e têm uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​e um Tempo de Protrombina Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.
10. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose do tratamento do estudo. As doentes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez ≤ 3 dias antes da administração da primeira dose de rucaparib.

As pacientes são consideradas em idade fértil, a menos que 1 dos seguintes se aplique:

1. Considerado permanentemente estéril. A esterilização permanente inclui histerectomia, salpingectomia bilateral e/ou ooforectomia bilateral; ou
2. Está na pós-menopausa, definida como ausência de menstruação por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentemente na faixa pós-menopausa (30 mili Unidades Internacionais/mililitro (mIU/mL) ou superior) pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal; no entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para confirmar um estado pós-menopausa.

Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem praticar métodos contraceptivos altamente eficazes (taxa de falha < 1% ao ano) com seus parceiros, se com potencial reprodutivo, durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de rucaparibe ou mais, se solicitado pelas autoridades locais. A contracepção altamente eficaz inclui: Uso contínuo de contraceptivos injetáveis ​​ou implantáveis ​​apenas com progesterona; Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); Oclusão tubária bilateral; Abstinência sexual definida como abstinência completa ou verdadeira, aceitável apenas quando é o estilo de vida usual e preferido do paciente; a abstinência periódica (por exemplo, calendário, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é aceitável; ou Esterilização do parceiro masculino, com documentação pós-vasectomia apropriada de ausência de esperma na ejaculação.

Critério de exclusão:

1. Origem não epitelial do ovário, da trompa de falópio ou do peritônio (i.e. tumores de células germinativas) e tumores ovarianos de baixo potencial maligno (p. tumores limítrofes), ou câncer de ovário seroso de baixo grau, ou câncer de ovário endometrioide de baixo grau, ou carcinoma mucinoso.
2. Pacientes com síndrome mielodisplásica/história de leucemia mielóide aguda.
3. Pacientes recebendo radioterapia dentro de 6 semanas antes do tratamento do estudo.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
5. Transplante de medula óssea alogênico prévio.
6. Uso de qualquer outro inibidor de PARP na terapia de primeira linha.
7. Administração de outros medicamentos quimioterápicos simultâneos, qualquer outra terapia anticancerígena ou terapia hormonal antineoplásica, ou radioterapia simultânea durante o período de tratamento experimental (a terapia de reposição hormonal é permitida, assim como os antieméticos esteróides).
8. Clinicamente significativo (por exemplo, ativa) doença cardiovascular.
9. Acidente Vascular Cerebral (AVC) anterior, Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ou Hemorragia Subaracnóidea (SAH) nos 6 meses anteriores à randomização.
10. História ou evidência de distúrbios hemorrágicos dentro de 6 meses antes da randomização.
11. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de coagulação).
12. Histórico ou evidência de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal.
13. História ou evidência no exame neurológico de doença do sistema nervoso central (SNC), a menos que adequadamente tratada com terapia médica padrão (p. convulsões descontroladas).
14. Lesão traumática significativa durante 4 semanas antes da randomização.
15. Ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea. Pacientes com incisões de granulação que cicatrizam por segunda intenção sem evidência de deiscência facial ou infecção são elegíveis, mas requerem 3 exames de feridas semanais.
16. Obstrução intestinal atual e clinicamente relevante, incluindo doença suboclusiva, relacionada à doença subjacente.
17. Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
18. Mulheres grávidas ou lactantes, mulheres com potencial para engravidar que não concordam com o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes (ver critérios de inclusão).
19. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental imediatamente antes da randomização.
20. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
21. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao Rucaparib ou a qualquer um dos recetores do produto.
22. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), ou história de hepatite crônica B ou C.
23. Outra malignidade ativa que requer tratamento.
24. Paciente que pode ser dependente do patrocinador, Organização de Pesquisa Clínica (CRO), centro ou investigador.
25. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 Arzneimittelgesetz (AMG).