Insulina diluída em crianças pequenas: volumes maiores para pacientes menores

Desenho do estudo: os participantes de 9 a 15 anos de idade serão inscritos em um estudo randomizado cruzado, no qual cada participante será submetido a duas admissões de 24 horas. Cada admissão incluirá um estudo de refeição na noite da admissão, seguido por um estudo de grampo euglicêmico realizado na manhã seguinte. Durante uma das internações, os participantes farão uso de insulina aspártico não diluída (U100) enquanto na outra os participantes receberão insulina aspártico diluída (U25).

(Figura 1)

Participantes. Serão recrutados 12 participantes com idades entre 9 e 15 anos, com diabetes há pelo menos 6 meses, em terapia contínua com insulina subcutânea por pelo menos 1 mês e com HbA1c ≤ 10%. Aqueles com histórico de diabetes cetoacidose (CAD) ou hipoglicemia grave no mês anterior à inscrição e aqueles com outras condições/medicamentos que afetam a sensibilidade à insulina (p. metformina) serão excluídos do estudo.

Medicamentos do estudo: A insulina U25 diluída será formulada pela adição de diluente, que será obtido da Novo Nordisk, com insulina aspártico. A insulina diluída será formulada pela farmácia experimental.

Procedimentos de estudo:

1. Visita de inscrição: O estudo será explicado aos participantes em potencial que atendem aos critérios de elegibilidade e o consentimento informado será obtido. Dados demográficos serão registrados e anamnese e exame físico serão realizados. Testes de gravidez de HbA1c, hematócrito e urina em participantes do sexo feminino que podem engravidar serão medidos para confirmar a elegibilidade. Os participantes serão randomizados para a primeira admissão em estudos de insulina diluída, seguidos por uma segunda admissão em estudos de insulina não diluída ou vice-versa.

2. 1º Estudo de Refeição Padrão para Pacientes Internados e Estudo de Pinça Euglicêmica: Os participantes serão admitidos na unidade de pesquisa na tarde do dia anterior ao procedimento de pinça. Os participantes serão solicitados a trocar seu conjunto de infusão e usar a insulina fornecida para os procedimentos do estudo - a insulina diluída ou a concentração padrão, com base na randomização no momento da inscrição. Na admissão com insulina diluída, as configurações da bomba serão ajustadas para levar em conta a diluição (aumentada por um fator de 4 para taxas basais, fatores de correção e proporções de carboidratos). Um cateter intravenoso será inserido na veia antecubital para coleta de sangue. Uma vez que o IV é colocado, os valores de glicose do Yellow Springs Instrument (YSI) e os níveis de insulina serão obtidos pelo menos a cada meia hora.

   No jantar (~18h), os participantes receberão uma refeição preparada na cozinha metabólica para permitir a determinação precisa do teor de carboidratos, gorduras e proteínas. Os participantes serão solicitados a estimar o teor de carboidratos da refeição preparada pela cozinha metabólica. O participante fará um bolus imediatamente antes do início da refeição com base nos carboidratos estimados e nos níveis de glicose pré-refeição.

   A glicose será medida por YSI e os níveis de aspártico serão medidos usando o ensaio de imunoabsorção enzimática de iso-insulina Mercodia. As coletas serão realizadas antes da refeição e a cada 10 minutos após o início da refeição na primeira hora, a cada 15 minutos na segunda hora e a cada 30 minutos até 4 horas após o bolo; ou seja, em 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 210 e 240 minutos.

   Os participantes terão níveis de glicose YSI obtidos pelo menos a cada hora durante a noite com titulação das doses de insulina conforme necessário para atingir o controle alvo (meta de 80-140mg/dL) às 8h. Uma segunda linha IV será colocada para infusão de glicose. Assim que o acesso IV for estabelecido e a glicose estiver na faixa alvo, o estudo de clamp euglicêmico será iniciado.

   Antes do início do grampo, serão obtidas amostras de -15 e 0 minutos para os níveis basais de glicose plasmática e insulina.

   No tempo zero, um bolus de 0,1 U/kg será administrado pela bomba. Após a administração do bolus, a bomba de insulina será desconectada. A insulina aspártica plasmática será medida a cada 10 minutos durante os primeiros 120 minutos e depois a cada 15 minutos até 240 minutos usando o ensaio imunossorvente ligado a enzima iso-insulina Mercodia. A glicose plasmática será medida pelo menos a cada 5 minutos durante o estudo do clamp, o que permitirá a titulação da taxa de infusão de glicose para manter a euglicemia (alvo 90 +/- 10mg/dL).

   Após a conclusão do grampo, o participante receberá uma refeição e será liberado para casa com insulina de concentração padrão e suas configurações habituais de bomba.

3. Segundo estudo de refeição padrão para pacientes internados e estudo de clamp euglicêmico: os participantes retornarão para uma segunda internação após um mínimo de 7 dias desde o primeiro estudo.

O participante receberá qualquer concentração de insulina não recebida durante sua primeira admissão (ou seja, Se a primeira admissão for diluída, a segunda admissão será a concentração padrão e vice-versa).

O restante dos procedimentos do estudo são como indicado acima. Após a conclusão do segundo estudo clamp, os participantes terão concluído todos os procedimentos relacionados ao estudo.