Verdünntes Insulin bei Kleinkindern: Größere Mengen für kleinere Patienten

Studiendesign: Teilnehmer im Alter von 9-15 Jahren werden in eine randomisierte Crossover-Studie aufgenommen, in der jeder Teilnehmer zwei 24-Stunden-Einweisungen unterzogen wird. Jede Aufnahme umfasst eine Mahlzeituntersuchung am Abend der Aufnahme, gefolgt von einer euglykämischen Klammeruntersuchung, die am folgenden Morgen durchgeführt wird. Während einer der Aufnahmen verwenden die Teilnehmer unverdünntes Insulin aspart (U100), während die Teilnehmer während der anderen verdünntes Insulin aspart (U25) erhalten.

(Abbildung 1)

Teilnehmer. Es werden 12 Teilnehmer im Alter zwischen 9 und 15 Jahren rekrutiert, die seit mindestens 6 Monaten an Diabetes leiden, seit mindestens 1 Monat eine kontinuierliche subkutane Insulintherapie erhalten und einen HbA1c ≤ 10 % haben. Personen mit Diabetes-Ketoazidose (DKA) oder schwerer Hypoglykämie in der Vorgeschichte im Monat vor der Einschreibung und Personen mit anderen Erkrankungen/Medikamenten, die die Insulinsensitivität beeinflussen (z. Metformin) wird von der Studie ausgeschlossen.

Studienmedikamente: Verdünntes Insulin U25 wird durch Zugabe von Verdünnungsmittel, das von Novo Nordisk bezogen wird, mit Insulin aspart formuliert. Das verdünnte Insulin wird von der Prüfapotheke formuliert.

Studienablauf:

1. Registrierungsbesuch: Die Studie wird potenziellen Teilnehmern erklärt, die die Eignungskriterien erfüllen, und es wird eine Einverständniserklärung eingeholt. Demografische Daten werden aufgezeichnet und Anamnese und körperliche Untersuchung werden durchgeführt. HbA1c-, Hämatokrit- und Urin-Schwangerschaftstests bei weiblichen Teilnehmern, die schwanger werden könnten, werden gemessen, um die Eignung zu bestätigen. Die Teilnehmer werden randomisiert für die erste Aufnahme entweder in Studien mit verdünntem Insulin, gefolgt von einer zweiten Aufnahme in Studien mit unverdünntem Insulin oder umgekehrt.

2. 1. stationäre Standardmahlzeitstudie und euglykämische Klemmstudie: Die Teilnehmer werden am Nachmittag des Tages vor dem Klemmverfahren in die Forschungseinheit aufgenommen. Die Teilnehmer werden gebeten, ihr Infusionsset zu wechseln und das für die Studienverfahren bereitgestellte Insulin zu verwenden – entweder das verdünnte Insulin oder das Insulin in Standardkonzentration, basierend auf der Randomisierung bei der Einschreibung. Bei der Aufnahme mit verdünntem Insulin werden die Pumpeneinstellungen entsprechend der Verdünnung angepasst (bei Basalraten, Korrekturfaktoren und Kohlenhydratverhältnissen um den Faktor 4 erhöht). Zur Blutentnahme wird ein intravenöser Katheter in die antecubitale Vene eingeführt. Sobald die Infusion platziert ist, werden die Glukosewerte und Insulinspiegel des Yellow Springs Instrument (YSI) mindestens alle halbe Stunde gemessen.

   Beim Abendessen (ca. 18:00 Uhr) erhalten die Teilnehmer eine Mahlzeit, die in der Stoffwechselküche zubereitet wird, um eine genaue Bestimmung des Kohlenhydrat-, Fett- und Proteingehalts zu ermöglichen. Die Teilnehmer werden gebeten, den Kohlenhydratgehalt der von der Stoffwechselküche zubereiteten Mahlzeit abzuschätzen. Dem Teilnehmer wird kurz vor Beginn der Mahlzeit ein Bolus verabreicht, basierend auf den geschätzten Kohlenhydraten und den Glukosewerten vor der Mahlzeit.

   Glukose wird von YSI gemessen, und die Aspart-Spiegel werden mit dem Mercodia-Iso-Insulin-Enzym-Linked-Immunosorbent-Assay gemessen. Proben werden vor der Mahlzeit und alle 10 Minuten nach Beginn der Mahlzeit in der ersten Stunde, alle 15 Minuten in der zweiten Stunde und dann alle 30 Minuten für bis zu 4 Stunden nach dem Bolus entnommen; nämlich bei 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 210 und 240 Minuten.

   Die Teilnehmer erhalten dann über Nacht mindestens stündlich YSI-Glukosewerte, wobei die Insulindosen nach Bedarf titriert werden, um eine gezielte Kontrolle (Ziel 80-140 mg/dL) bis 8 Uhr morgens zu erreichen. Eine zweite Infusionsleitung wird für die Glukoseinfusion gelegt. Sobald ein intravenöser Zugang hergestellt ist und die Glukose im Zielbereich liegt, wird die euglykämische Clamp-Studie eingeleitet.

   Vor dem Beginn der Klemmung werden -15- und 0-Minuten-Proben für die Basislinien-Plasmaglukose- und -insulinspiegel erhalten.

   Zum Zeitpunkt Null wird ein Bolus von 0,1 E/kg über die Pumpe verabreicht. Nach Verabreichung des Bolus wird die Insulinpumpe getrennt. Plasma-Aspart-Insulin wird in den ersten 120 Minuten alle 10 Minuten und dann bis zu 240 Minuten alle 15 Minuten mit dem Iso-Insulin-Enzym-Immunosorbent-Assay von Mercodia gemessen. Die Plasmaglukose wird mindestens alle 5 Minuten für die Dauer der Klemmenstudie gemessen, was eine Titration der Glukoseinfusionsrate ermöglicht, um die Euglykämie aufrechtzuerhalten (Zielwert 90 +/- 10 mg/dL).

   Nach Abschluss der Klemmung wird dem Teilnehmer eine Mahlzeit angeboten und er wird mit Insulin in Standardkonzentration und seinen üblichen Pumpeneinstellungen nach Hause entlassen.

3. 2. stationäre Standardmahlzeitstudie und euglykämische Klammerstudie: Die Teilnehmer kehren nach mindestens 7 Tagen seit der ersten Studie für eine zweite Aufnahme zurück.

Der Teilnehmer erhält diejenige Insulinkonzentration, die er bei seiner ersten Aufnahme nicht erhalten hat (d. h. Wenn die erste Aufnahme verdünnt ist, ist die zweite Aufnahme die Standardkonzentration und umgekehrt).

Die restlichen Studienverfahren sind wie oben angegeben. Nach Abschluss der zweiten Klemmstudie haben die Teilnehmer alle studienbezogenen Verfahren abgeschlossen.