- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03879174
Pembrolizumabe e tamoxifeno entre mulheres com câncer de mama positivo para receptores hormonais avançados e mutação Esr1 (Pembro)
Um estudo de fase II de pembrolizumabe e tamoxifeno entre mulheres com câncer de mama positivo para receptores hormonais avançados e mutação Esr1
O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) potente e altamente seletivo projetado para bloquear diretamente a interação entre PD-1 e seus ligantes e permitir que a célula T permaneça ativa e coordene um ataque às células tumorais.
Nossa hipótese é que a taxa de benefício clínico (CBR) e a sobrevida livre de progressão (PFS) de pacientes com câncer de mama metastático com mutação ESR1 melhorarão após a administração de uma combinação de pembrolizumabe e tamoxifeno.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
3.4.1 Antecedentes Farmacêuticos e Terapêuticos A importância da vigilância imunológica intacta no controle do crescimento da transformação neoplásica é conhecida há décadas. Evidências acumuladas mostram uma correlação entre os linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) no tecido canceroso e o prognóstico favorável em várias malignidades. Em particular, a presença de células T CD8+ e a proporção de células T efetoras CD8+/células T regulatórias FoxP3+ parece correlacionar-se com um melhor prognóstico e sobrevida a longo prazo em muitos tumores sólidos.
A interação receptor-ligante PD-1 é uma importante via sequestrada por tumores para suprimir o controle imunológico. A função normal do PD-1, expressa na superfície celular de células T ativadas em condições saudáveis, é modular negativamente respostas imunes indesejadas ou excessivas, incluindo reações autoimunes. PD-1 (codificado pelo gene Pdcd1) é um membro da superfamília de Ig relacionado a CD28 e CTLA-4 que demonstrou regular negativamente a sinalização do receptor de antígeno após o envolvimento de seus ligantes (PD-L1 e/ou PD L2). A estrutura do PD-1 murino foi resolvida. PD-1 e membros da família são glicoproteínas transmembrana do tipo I contendo um domínio de tipo Ig variável (tipo V) responsável pela ligação do ligante e uma cauda citoplasmática que é responsável pela ligação de moléculas de sinalização. A cauda citoplasmática de PD-1 contém 2 motivos de sinalização baseados em tirosina, um motivo de inibição baseado em tirosina imunorreceptor (ITIM) e um motivo de troca baseado em tirosina imunorreceptor (ITSM). Após a estimulação das células T, o PD 1 recruta as tirosina fosfatases SHP-1 e SHP-2 para o motivo ITSM dentro de sua cauda citoplasmática, levando à desfosforilação de moléculas efetoras como CD3ζ, PKCθ e ZAP70 que estão envolvidas no CD3 T- cascata de sinalização celular. O mecanismo pelo qual o PD-1 modula negativamente as respostas das células T é semelhante, mas distinto do CTLA-4, pois ambas as moléculas regulam um conjunto sobreposto de proteínas sinalizadoras. O PD-1 demonstrou ser expresso em linfócitos ativados, incluindo células T CD4+ e CD8+ periféricas, células B, T regs e células Natural Killer. A expressão também foi demonstrada durante o desenvolvimento tímico em células T CD4-CD8- (duplo negativo), bem como em subconjuntos de macrófagos e células dendríticas. Os ligantes para PD-1 (PD-L1 e PD-L2) são expressos constitutivamente ou podem ser induzidos em uma variedade de tipos de células, incluindo tecidos não hematopoiéticos, bem como em vários tumores. Ambos os ligantes são receptores transmembrana do tipo I contendo domínios semelhantes a IgV e IgC na região extracelular e contêm regiões citoplasmáticas curtas sem motivos de sinalização conhecidos. A ligação de qualquer ligante PD-1 a PD-1 inibe a ativação de células T desencadeada por meio do receptor de células T. O PD-L1 é expresso em níveis baixos em vários tecidos não hematopoiéticos, principalmente no endotélio vascular, enquanto a proteína PD-L2 é expressa apenas de forma detectável nas células apresentadoras de antígeno encontradas no tecido linfóide ou em ambientes inflamatórios crônicos. Acredita-se que o PD-L2 controle a ativação de células T imunes em órgãos linfóides, enquanto o PD-L1 serve para amortecer a função injustificada de células T em tecidos periféricos. Embora órgãos saudáveis expressem pouco (se houver) PD-L1, uma variedade de cânceres demonstrou expressar níveis abundantes desse inibidor de células T. Foi sugerido que o PD-1 regula a expansão de células T específicas do tumor em indivíduos com melanoma (MEL). Isso sugere que a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel crítico na evasão imune do tumor e deve ser considerada um alvo atraente para a intervenção terapêutica.
O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humanizado potente e altamente seletivo do isotipo IgG4/kappa projetado para bloquear diretamente a interação entre PD-1 e seus ligantes, PD-L1 e PD-L2. KeytrudaTM (pembrolizumab) foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com melanoma irressecável ou metastático e progressão da doença após ipilimumab e, se a mutação BRAF V600 for positiva, um inibidor de BRAF. KeytrudaTM (pembrolizumab) também é um U.A.E. Medicamento registrado no Ministério da Saúde.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Reem Younis
- Número de telefone: 00971508753443
- E-mail: reem.younis@mediclinic.ae
Estude backup de contato
- Nome: Bushra Bitar
- Número de telefone: +97144359737
- E-mail: Bushra.Bitar@mediclinic.ae
Locais de estudo
-
-
-
Dubai, Emirados Árabes Unidos
- Mediclinic City Hospital
-
Contato:
- Reem Younis
- Número de telefone: 00971508753443
- E-mail: reem.younis@mediclinic.ae
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Contato:
- Bushra Bitar
- Número de telefone: 0097144359737
- E-mail: bushra.bitar@mediclinic.ae
-
Investigador principal:
- Shaheenah Dawood
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Para ser elegível para participação neste estudo, o sujeito deve:
- Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
- Ter 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
- Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
- Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou assunto de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante o consentimento do Patrocinador.
- Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 10 dias após o início do tratamento.
Tabela 1 Valores laboratoriais adequados da função de órgãos Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥100.000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação) Creatinina sérica renal OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 X limite superior do normal (ULN) OU
≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional Soro hepático bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU
≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas Albumina >2,5 mg/dL Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
≤1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes aA depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar gravidez com urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 5.7.2) devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional adequado, conforme descrito na Seção 5.7.2 - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
Critério de exclusão:
O sujeito deve ser excluído da participação no estudo se o sujeito:
- Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
- Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
- Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
- Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
- Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
- Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
- Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
- Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
- Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis (sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
- Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
- Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
- Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
- Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
- Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
- Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
- Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
- Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
- Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
- Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Pembrolizumabe + Tamoxifeno
Pembrolizumab (200mg IV a cada três semanas) + Tamoxifeno (20 mg OD)
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A escolha de 200 mg Q3W como uma dose apropriada para a mudança para dosagem fixa é baseada em simulações realizadas usando o modelo farmacocinético populacional de pembrolizumabe mostrando que a dose fixa de 200 mg a cada 3 semanas fornecerá exposições que 1) são otimamente consistentes com aqueles obtidos com a dose de 2 mg/kg a cada 3 semanas, 2) manterão as exposições individuais dos pacientes no intervalo de exposição estabelecido no melanoma como associado à resposta de eficácia máxima e 3) manterão a exposição individual dos pacientes no intervalo de exposição estabelecido no melanoma que são bem tolerado e seguro. Um regime de dose fixa simplificará o regime de dosagem para ser mais conveniente para os médicos e reduzir o potencial de erros de dosagem. Um esquema de dosagem fixa também reduzirá a complexidade da cadeia logística nas instalações de tratamento e reduzirá o desperdício. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência Livre de Progressão
Prazo: definido como o tempo desde a inscrição até a progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado por um período de até 36 meses.
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tempo desde a inscrição até a progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro
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definido como o tempo desde a inscrição até a progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado por um período de até 36 meses.
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Tempo para o paciente atingir resposta completa, resposta parcial e doença estável em resposta à terapia com pembrolizumabe, avaliado por um período de até 36 meses.
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porcentagem de pacientes com uma melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR)
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Tempo para o paciente atingir resposta completa, resposta parcial e doença estável em resposta à terapia com pembrolizumabe, avaliado por um período de até 36 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral
Prazo: O período de tempo desde o início do tratamento com pembrolizumabe após o qual os pacientes ainda estão vivos, avaliado por um período de até 36 meses.
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Sobrevivência geral
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O período de tempo desde o início do tratamento com pembrolizumabe após o qual os pacientes ainda estão vivos, avaliado por um período de até 36 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Matthew Dronsfield, Hospital Director- Mediclinic City Hospital
- Investigador principal: Shaheenah Dawood, Consultant Oncologist
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Lebrun F, Beck JT, Ito Y, Yardley D, Deleu I, Perez A, Bachelot T, Vittori L, Xu Z, Mukhopadhyay P, Lebwohl D, Hortobagyi GN. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9. doi: 10.1056/NEJMoa1109653. Epub 2011 Dec 7.
- Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S, Gauthier E, Lu DR, Randolph S, Dieras V, Slamon DJ. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936. doi: 10.1056/NEJMoa1607303.
- Toy W, Shen Y, Won H, Green B, Sakr RA, Will M, Li Z, Gala K, Fanning S, King TA, Hudis C, Chen D, Taran T, Hortobagyi G, Greene G, Berger M, Baselga J, Chandarlapaty S. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. doi: 10.1038/ng.2822. Epub 2013 Nov 3.
- Rugo HS, Delord J-P, Im S-A, Ott PA, Piha-Paul SA, Bedard PL, Sachdev J, Le Tourneau C, van Brummelen E, Varga A, Saraf S, Pietrangelo D, Karantza V, Tan A.[S5-07] Preliminary efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) in patients with PD-L1-positive, estrogen receptor-positive (ER+)/HER2-negative advanced breast cancer enrolled in KEYNOTE-028; Oral Session: General Session 5 (9:30 AM-11:30 AM); SABCS 2015
- Vonderheide RH, LoRusso PM, Khalil M, Gartner EM, Khaira D, Soulieres D, Dorazio P, Trosko JA, Ruter J, Mariani GL, Usari T, Domchek SM. Tremelimumab in combination with exemestane in patients with advanced breast cancer and treatment-associated modulation of inducible costimulator expression on patient T cells. Clin Cancer Res. 2010 Jul 1;16(13):3485-94. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0505. Epub 2010 May 17.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (ANTECIPADO)
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
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- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da mama
- Neoplasias da Mama
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antineoplásicos
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Antagonistas Hormonais
- Agentes de Conservação da Densidade Óssea
- Antagonistas de Estrogênio
- Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênio
- Moduladores de Receptores de Estrogênio
- Pembrolizumabe
- Tamoxifeno
Outros números de identificação do estudo
- AN.MCME.CR.12
- MISP # 55574 (OUTRO: MSD Inc.)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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