Nivolumabe combinado com BMS-986253 em pacientes com CHC

Critério de inclusão:

1. Ter evidência histologicamente confirmada de CHC, escore de Childs-Pugh ≤7.

   a. Os participantes devem estar dispostos a fornecer espécimes de biópsias tumorais frescas, antes e durante o tratamento, para diagnóstico histológico e estudos translacionais.

2. Doença mensurável radiograficamente por RECIST1.1 em pelo menos um local.
3. Considerado não candidato a ressecção ou outra terapia local-regional.

4. Não deve estar recebendo tratamento com outros agentes experimentais e não deve ter recebido nenhuma outra terapia sistêmica antes do registro.

   a. Radioembolização prévia, terapias ablativas locais (radiofrequência, micro-ondas ou crioablação), radiação (feixe externo ou estereotáxica) ou ressecção hepática permitida se concluída ≥ 4 semanas antes da inscrição no estudo e se o paciente se recuperou com toxicidade ≤ grau 1 e se doença mensurável não tratada é presente.

5. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
6. Os participantes devem ter ≥ 18 anos
7. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
8. Se houver hepatite B, os participantes devem estar em terapia antiviral para HBV.
9. Todas as mulheres com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa) devem fazer um exame de sangue para descartar a gravidez dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo
10. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) tratamento(s) do estudo e por 5 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
11. Os homens que são sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o tratamento do estudo e por 7 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante esse período.
12. Demonstrar a função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios laboratoriais exigidos e de intervalo aceitável:

Função adequada da medula óssea:

Contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL Contagem de plaquetas > 50.000/mcL Hemoglobina > 8,5 g/dL

Função hepática adequada:

Bilirrubina total < 2 mg/dL ou < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) AST e ALT < 5 vezes LSN INR < 1,5 vezes LSN Albumina > 2,8 g/dL

Função renal adequada:

Creatinina < 2,0 mg/Dl

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou amamentando.
2. Presença de outras neoplasias. Participantes com segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ. NOTA: Pacientes com histórico de malignidade não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e agora são considerados pelo médico como tendo menos de 30% de risco de recaída.
3. Ter tuberculose ativa ou história
4. Participantes com status HIV positivo conhecido
5. Participantes com metástases conhecidas no SNC
6. ascite descontrolada
7. Encefalopatia descontrolada
8. Varizes gastroesofágicas não controladas Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico de medula óssea
9. Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, participantes eutireoideos com história de doença de Graves (participantes com suspeita de distúrbios autoimunes da tireoide devem ser negativos para tireoglobulina e anticorpos da peroxidase da tireoide e imunoglobulina estimuladora da tireoide antes da primeira dose do tratamento do estudo), psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições nas quais não se espera recorrência na ausência de um desencadeador externo podem ser incluídos.
10. Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do tratamento do estudo, exceto para doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona na ausência de doença autoimune ativa. Nota: O tratamento com um ciclo curto de esteroides (< 5 dias) até 7 dias antes do início do tratamento do estudo é permitido.
11. Doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao tratamento.

12. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

    • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
    • Angina não controlada nos últimos 3 meses
    • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
    • História de outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III a IV da New York Heart Association, pericardite, derrame pericárdico significativo ou miocardite)
    • Requisito relacionado à doença cardiovascular para oxigenoterapia diária suplementar.
13. Participantes com infecções contínuas ou ativas, não controladas (afebris por ≥ 48 horas sem antibióticos). Se houver hepatite B, deve estar em terapia antiviral para HBV.
14. Não deve ter uma doença psiquiátrica, outra doença médica significativa ou situação social que, na opinião do investigador, limitaria o cumprimento ou a capacidade de cumprir os requisitos do estudo.
15. Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes
16. Qualquer doença inflamatória descontrolada, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa
17. Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos fitoterápicos, incluindo potenciais drogas de abuso ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral à saúde ou ao tratamento da doença em estudo dentro de 2 semanas antes da randomização/tratamento.
18. Uso concomitante de estatinas durante o estudo.
19. Atual ou histórico de distúrbios musculares clinicamente significativos (por exemplo, miosite), lesão muscular recente não resolvida ou qualquer condição conhecida por elevar os níveis séricos de CK.
20. História conhecida de sensibilidade a infusões contendo Tween 20 (polissorbato 20) e Tween 80 (polissorbato 80).
21. Participantes que receberam uma vacina viva/atenuada até 30 dias após o primeiro tratamento.
22. Uso concomitante de qualquer vacina viva/atenuada durante o tratamento e até 100 dias após a última dose.