POLA+BR para DLBCL recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. ICF assinado
2. Idade ≥ 18 anos
3. Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
4. DLBCL confirmado histologicamente (a obtenção de amostras de patologia não é necessária antes da inscrição, mas a confirmação da disponibilidade é necessária antes da inscrição)
5. Deve ter recebido pelo menos uma terapia anterior de quimioterapia contendo rituximabe para DLBCL.
6. Os pacientes devem ser elegíveis para transplante e recaíram ou se tornaram refratários a um regime anterior.

7. As seguintes histologias DLBCL seriam consideradas elegíveis para entrada no estudo:

   o DLBCL, não especificado de outra forma (NOS) (incluindo o tipo GCB e o tipo ABC)

   • Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL-2 e/ou BCL-6
   • Linfoma de células B de alto grau, NOS
   • Linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico)
   • Vírus Epstein Barr positivo DLBCL, NOS
   • DLBCL positivo para HHV8, NOS
   • DLBCL HIV positivo
8. Pelo menos uma lesão mensurável bidimensional na varredura de imagem definida como > 1,5 cm em sua dimensão mais longa
9. Expectativa de vida de pelo menos 24 semanas
10. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

11. Função hematológica adequada, a menos que a função inadequada seja devida a doença subjacente, como envolvimento extenso da medula óssea ou hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma, de acordo com o investigador. A função hematológica adequada é definida da seguinte forma:

    o Hemoglobina ≥ 9 g/dL

    o ANC ≥ 1,0 x 10g/L

    o Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10g/L

12. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia e idade > 45 anos) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente ou usar métodos contraceptivos únicos altamente eficazes ou combinados que resultam em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por ≥ 12 meses após a última dose de rituximabe.

    • A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.
13. Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 7 dias antes do início da dosagem. As mulheres consideradas sem potencial para engravidar não são obrigadas a fazer um teste de gravidez.

14. Para homens, concordância em permanecer abstinente ou usar preservativo mais um método anticoncepcional adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo e concordância em abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

    • Homens com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez.
    • A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Pacientes do sexo masculino que consideram a preservação da fertilidade devem armazenar esperma antes do tratamento com polatuzumabe vedotina.

Critério de exclusão:

1. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a MAbs humanizados ou murinos (ou proteínas de fusão relacionadas a anticorpos recombinantes) ou sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos
2. Contra-indicação para bendamustina ou rituximabe.
3. História de sensibilidade ao manitol (o manitol é um excipiente da bendamustina).
4. Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal (MAb), radioimunoconjugado ou anticorpo-droga conjugado (ADC) dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for mais longo, antes do Ciclo 1 Dia 1.
5. Tratamento com quimioterapia, imunoterapia, terapia imunossupressora ou qualquer agente experimental para fins de tratamento de câncer dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1. A radioterapia para alívio paliativo dos sintomas é permitida.
6. Todas as toxicidades agudas e clinicamente significativas relacionadas ao tratamento da terapia anterior, exceto para alopecia, devem ter resolvido para Grau ≤ 2 antes do Ciclo 1 Dia 1.
7. Uso contínuo de corticosteroide > 30 mg/dia de prednisona ou equivalente, para outros fins que não o controle dos sintomas do linfoma. Os pacientes que recebem tratamento com corticosteroides ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente devem ser documentados como estando em uma dose estável antes da inscrição no estudo e início da terapia (Ciclo 1 Dia 1).
8. Inelegibilidade para ASCT (determinado pelo investigador de acordo com a prática institucional local)
9. ASCT anterior
10. História de transformação de doença indolente para DLBCL
11. Linfoma do SNC ativo. (Doença do SNC previamente tratada é permitida)
12. Grau Atual > 1 neuropatia periférica

13. História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados. As exceções incluem, mas não estão limitadas a:

    • Pacientes com histórico de carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma ductal in situ da mama a qualquer momento antes do estudo são elegíveis.

    • Um paciente com qualquer outra malignidade que foi tratado com intenção curativa e a malignidade esteve em remissão sem tratamento por > 3 anos antes da inscrição é elegível.

    • Pacientes com câncer de próstata de baixo grau em estágio inicial sem necessidade de terapia sistêmica em qualquer momento antes do estudo são elegíveis.

14. Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina) ou doença pulmonar significativa (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo).
15. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) na inscrição no estudo ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos intravenosos (IV) ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
16. Pacientes com tuberculose suspeita ou latente. • A tuberculose latente deve ser confirmada de acordo com os requisitos de teste locais.

17. Resultados de teste positivos para infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como sorologia positiva para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]).

    • Pacientes com infecção por HBV oculta ou prévia (definida como HBsAg negativo e anticorpo nuclear de hepatite B positivo [HBcAb]) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável, desde que estejam dispostos a fazer o teste de DNA no dia 1 de cada ciclo e mensalmente para pelo menos 12 meses após o último ciclo de tratamento do estudo e estão dispostos a receber profilaxia com lamuvidine ou entecavir por 6 meses após a terapia imunossupressora. Os pacientes que têm títulos protetores de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) após a vacinação ou antes da hepatite B curada são elegíveis.

18. Os pacientes que são positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para o RNA do HCV.

19. Resultados de teste positivos para infecção descontrolada pelo HIV.

    • Para pacientes com status de HIV controlado (anticorpo HIV positivo, em terapia antirretroviral com carga viral estável) são elegíveis.

20. Infecção conhecida pelo vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1). 21. Vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias antes do tratamento.

22. Grande cirurgia recente (dentro de 6 semanas antes do início do Ciclo 1 Dia 1) exceto para diagnóstico.

23. Mulheres grávidas ou lactantes ou que pretendem engravidar dentro de um ano da última dose do tratamento do estudo nas coortes de rituximabe ou dentro de 18 meses da última dose do tratamento do estudo na coorte de obinutuzumabe

24. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais anormais, a menos que os valores laboratoriais anormais sejam devidos ao linfoma subjacente pelo investigador:

• Creatinina > 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou uma depuração de creatinina medida < 40 mL/min • AST ou ALT > 2,5 x LSN
• Bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN. Pacientes com doença de Gilbert documentada podem ser inscritos se a bilirrubina total for ≤ 3 x LSN
• INR ou PT > 1,5 x LSN na ausência de anticoagulação terapêutica

• PTT ou aPTT > 1,5 x LSN na ausência de anticoagulante lúpico

  25. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento