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Evolução da disfunção metabólica e imunológica no melanoma em trânsito

6 de maio de 2024 atualizado por: Yana Najjar
As metástases em trânsito do melanoma (ITMs) continuam a representar um dilema terapêutico, pois nenhum método padrão de tratamento foi adotado uniformemente. A complexidade e a heterogeneidade das características do paciente e da doença, incluindo a localização e o número de ITMs, representam uma barreira para uma abordagem de tratamento de tamanho único. O tratamento de pacientes com doença regional limitada continua sendo um desafio. Os pacientes são tipicamente tratados com uma combinação de cirurgia, terapia regional e terapia sistêmica. Os dados sobre o manejo de ITMs são limitados, mesmo com a disponibilidade de imunoterapia (IMT). Este estudo usará a etiologia única dos ITMs para facilitar a compreensão de como as lesões individuais evoluem metabólica e imunologicamente à medida que se afastam do local do tumor primário. A hipótese é que, à medida que os ITMs se afastam do local primário do melanoma, cada um abrigará células tumorais progressivamente hipermetabólicas e um microambiente mais severo.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este estudo usará uma nova plataforma para traçar o perfil de biópsias de pacientes, incluindo análise microscópica, citometria de fluxo para fenotipagem, análises metabólicas e funcionais e perfil metabólico por análise Seahorse para entender a etiologia única de ITMs para entender como as lesões individuais de melanoma evoluem metabólica e imunologicamente à medida que se afastam do local do tumor primário. Uma grande quantidade de dados translacionais pode ser derivada de biópsias de tecidos individuais. Este estudo utilizará esta plataforma para avaliar extensivamente 2-5 (melanoma) metástases em trânsito (ITMs) por paciente. Supõe-se que, à medida que os ITMs se afastam do local primário do melanoma, cada um abrigará células tumorais progressivamente hipermetabólicas e um microambiente mais severo. Cada estação ITM será profundamente perfilada usando ensaios metabólicos, citometria de fluxo e microscopia de imunofluorescência altamente multiplexada, incluindo, para interrogar os perfis metabólicos do tumor e do sistema imunológico em ITMs de melanoma individuais e, para determinar a interação tumor:imune no contexto de hipóxia usando imagem de alta dimensão. Usando tecnologias de sequenciamento de alto rendimento, ele determinará como as células tumorais e imunológicas interagem e evoluem durante o trânsito em ITMs (à medida que essas células se tornam mais supressivas metabólica e imunologicamente à medida que migram para longe do local primário). A análise da evolução clonal das células tumorais por meio de sequenciamento de RNA de célula única habilitada por pimonidazol será usada para identificar alterações transcriptômicas em células tumorais, imunes e estromais correlacionadas com a exposição à hipóxia.

Tipo de estudo

Observacional

Inscrição (Estimado)

20

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

  • Nome: Amy Rose, RN, BSN
  • Número de telefone: 412-647-8587
  • E-mail: kennaj@upmc.edu

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • Recrutamento
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Contato:
          • Amy Rose, RN, BSN
          • Número de telefone: 412-647-8587
          • E-mail: kennaj@upmc.edu
        • Investigador principal:
          • Yana Najjar, MD

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Método de amostragem

Amostra Não Probabilística

População do estudo

Pacientes com diagnóstico histológico de melanoma

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
  2. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
  3. Um diagnóstico histológico de melanoma e pelo menos duas lesões em trânsito em distâncias distintas do local primário. Os pacientes podem ser inscritos com base em um diagnóstico de doença em trânsito por um oncologista de tratamento de melanoma.
  4. Melanoma cutâneo, mucoso ou uveal são permitidos.
  5. Os pacientes podem estar em tratamento ou virgens de tratamento.
  6. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias a partir do momento da administração de pimonidazol.

Critério de exclusão:

  1. Indivíduos com doença em trânsito que não são passíveis de biópsia pelo médico assistente são excluídos.
  2. Indivíduos com imunossupressão crônica conhecida (como agentes biológicos como remicade, micofenolato, metotrexato, prednisona > 20 mg por dia).
  3. Indivíduos que são HIV+, Hep B ou Hep C positivos.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

Coortes e Intervenções

Grupo / Coorte
Intervenção / Tratamento
Pimonidazol
Dose única de 0,5 gm/m^2 de pimonidazol (aproximadamente 13 mg/kg)
Medicamento: Pimonidazol
O pimonidazol não é usado com intenção terapêutica e tem uma designação não perigosa. Tem sido amplamente utilizado para avaliação in vivo de hipóxia intratumoral, e os pacientes tomarão pimonidazol PO antes da biópsia programada. Os pacientes recebem uma dose oral de pimonidazol, um marcador químico seguro até 24 horas antes da biópsia. O pimonidazol permite a verdadeira coloração de hipóxia; o pimonidazol se liga covalentemente a proteínas hipóxicas, criando um antígeno que facilita os experimentos de imagem, citometria de fluxo e scRNA-seq propostos. O pimonidazol foi usado anteriormente em pacientes e é seguro e bem tolerado, sem eventos adversos antecipados.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Perfil imunometabólico
Prazo: Na linha de base
Perfil imunometabólico de microambientes individuais em ITMs (metástases em trânsito) usando citometria de fluxo via subconjuntos de células T, marcadores de ativação/exaustão e insuficiência metabólica (massa mitocondrial, capacidade de captação de glicose e hipóxia por coloração com pimonidazol).
Na linha de base
Metabolismo das células tumorais
Prazo: Na linha de base
O metabolismo das células tumorais de ITMs (metástases em trânsito) será perfilado usando o analisador de fluxo Seahorse para medir a taxa de consumo de oxigênio (OCR) e a taxa de acidificação extracelular (ECAR).
Na linha de base
Imagens de estações ITM individuais
Prazo: Na linha de base
A imagem do CODEX será realizada em seções de cada estação usando extensos painéis de fenotipagem.
Na linha de base
análises de exposição à hipóxia
Prazo: Na linha de base
O conjunto de análise CODEX da Akoya Biosciences e os plug-ins ImageJ personalizados serão usados ​​para determinar a proximidade das células umas com as outras, coincidência com áreas hipóxicas e acúmulo de populações regulatórias/disfuncionais.
Na linha de base

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sequenciamento completo do exoma de células tumorais
Prazo: Na linha de base
O sequenciamento completo do exoma será realizado para identificar mutações nas células tumorais isoladas de cada lesão. A análise será feita de maneira 'intrapaciente' em função da distância do local primário.
Na linha de base
Análise de evolução clonal de ITMs individuais
Prazo: Na linha de base
As mutações serão usadas para construir árvores revelando representação clonal e diversidade em cada estação. O objetivo é determinar como a migração para longe do local primário afeta a heterogeneidade de um tumor em termos de células tumorais.
Na linha de base
Heterogeneidade celular e estado transcriptômico
Prazo: Na linha de base
A composição de cada microambiente tumoral ITM será analisada usando estratégias de redução de dimensão, em colaboração com um núcleo de bioinformática. Cada amostra de biópsia será sequenciada simultaneamente, mas dividida separadamente, permitindo que todos os ITMs sejam comparados em uma execução. Os clusters serão identificados usando genes definidores de linhagem e, em seguida, os estados transcriptômicos identificados dentro de cada cluster.
Na linha de base
Análise de clonótipo e trajetória de TCR
Prazo: Na linha de base
5' scRNAseq será usado para identificação de sequências de TCR para identificar clones de células T individuais. Clonotipos serão revelados em cada lesão, e análises de pseudotempo de difusão serão empregadas dentro de cada ITM e entre ITMs para determinar os estados de diferenciação de vários subconjuntos de células T. Acredita-se que lesões distantes abrigarão mais células T diferenciadas terminalmente.
Na linha de base
Estados transcriptômicos tumorais
Prazo: Na linha de base
A análise da exposição à hipóxia para cada célula usando a estratégia única de pimonidazol CITE-seq também permite a. Como a hipóxia promove a diferenciação terminal de células T, espera-se que ITMs distantes abrigarão mais células hipóxicas e que células T diferenciadas terminalmente experimentarão níveis mais altos de hipóxia.
Na linha de base

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Yana Najjar

Investigadores

  • Investigador principal: Yana Najjar, MD, UPMC Hillman Cancer Center

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

24 de fevereiro de 2021

Conclusão Primária (Estimado)

1 de março de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de março de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

23 de novembro de 2020

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

1 de dezembro de 2020

Primeira postagem (Real)

8 de dezembro de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

7 de maio de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

6 de maio de 2024

Última verificação

1 de maio de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • HCC 20-263

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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