Aperfeiçoamento dos Padrões de Cuidados para Úlceras de Perna (LUCE)

O EmoLED tem marcação CE como um dispositivo de fototerapia para o tratamento de lesões cutâneas. Destina-se ao uso por pessoal médico em ambiente hospitalar ou ambulatorial. A demografia dos pacientes consiste em indivíduos com lesões de pele com pelo menos 16 anos de idade, independentemente de sua etnia. O EmoLED é concebido e desenhado para tratar lesões crónicas e agudas da pele por profissionais de saúde como médicos e enfermeiros; em particular, o tratamento com EmoLED faz parte da preparação do leito da ferida.

O tratamento com EmoLED é adicional à terapia convencional que consiste na limpeza e curativo das lesões com medicamentos convencionais ou avançados.

A luz azul emitida pelo aparelho interage com os cromóforos endógenos da pele desencadeando reações que levam à ativação de determinadas vias celulares. Em particular, o comprimento de onda emitido pelo dispositivo é absorvido pela Protoporfirina IX presente no Citocromo C, uma proteína essencial para a respiração celular a nível mitocondrial. A energia absorvida é utilizada pela célula para aumentar a produção de ATP, molécula fundamental para todos os processos envolvidos na reparação tecidual. Além disso, a luz azul é capaz de estimular a produção de ROS (Reactive Oxygen Species) através da excitação de flavinas e flavoproteínas. Atualmente, várias evidências têm sido produzidas sobre como as ROS podem ser consideradas transdutoras de sinal de inúmeras vias celulares. Essa consideração valida a evidência de que as ROS (em concentrações fisiológicas) são cruciais para múltiplas funções celulares, como diferenciação, proliferação, migração e contração.

Uma forma pela qual o EmoLED pode atuar na reparação tecidual é a cadeia de transporte eletrônico mitocondrial. O EmoLED em particular pode atuar sobre os dois últimos complexos que contém o citocromo C, que é sensível à luz visível na faixa de emissão do aparelho.

O efeito resultante é o fortalecimento desse processo e o aumento da produção de ATP, relacionado ao desenvolvimento de um gradiente de prótons dependente da cadeia transportadora de elétrons. O aumento da produção de ATP determina um incremento da energia disponível para a célula que pode intensificar sua atividade metabólica, processo necessário durante o reparo de uma lesão que envolve ativação de diferentes tipos celulares e um esforço energético adicional para o organismo.

O dispositivo foi projetado e configurado para fornecer uma densidade de potência de cerca de 7 J/cm2 em um tempo de tratamento aceitável para médico e paciente: 60 segundos para cada área circular de 5 cm de diâmetro que precisa ser tratada. A escolha da duração do tratamento também foi feita com base no que afirma a literatura sobre danos térmicos: o tratamento induz uma temperatura entre 45 e 50ºC na área tratada, condição ideal para estimular os fenômenos reversíveis e fisiológicos desejados .

Considerações éticas:

O estudo será submetido ao Comitê de Ética de cada hospital investigador para aprovação e, em qualquer caso, será realizado de acordo com o GCP, a Declaração de Helsinki e as leis e requisitos italianos em matéria de ensaios clínicos em humanos.

Procedimento de consentimento informado:

O Investigador Principal (PI) ou seu representante seleciona os pacientes inscritos com base nos critérios de inclusão e exclusão do estudo. Uma vez verificada a correspondência do paciente com os critérios do estudo, o PI ou seu representante solicita o consentimento do paciente para usar o dispositivo de tratamento EmoLED e explica brevemente as características do dispositivo, o efeito esperado, os possíveis riscos relacionados ao estudo, os garante a proteção da confidencialidade das informações coletadas. O PI pergunta ao paciente se ele tem interesse em participar, deixando-o vinte e quatro horas para decidir. Caso o paciente manifeste interesse em participar do estudo, em sua próxima consulta assinará o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e decidirá se informa seu médico de família sobre sua participação no estudo. O paciente deve dar a sua disponibilidade para retornar à estrutura todas as semanas para o tempo de observação experimental, incluindo a visita de acompanhamento.

Uma cópia do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, assinado pelo paciente e pelo Pesquisador Principal, e uma cópia das informações do estudo serão entregues aos pacientes.

Parâmetros mensuráveis:

Os principais dados e fotos das lesões de cada paciente serão coletados na Ficha de Coleta de Dados, após o cadastramento e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido:

• Grupo SOC: (32 tratamentos estão planejados durante 16 semanas, 2 vezes por semana)
• Grupo EmoLED: (16 tratamentos estão planejados durante 16 semanas, 1 vez por semana)

Os parâmetros usados ​​para definir o resultado do estudo serão baseados em:

• Imagens fotográficas de lesões tratadas com EmoLED e lesões de controle
• Formulário de coleta de dados preenchido pela equipe médica durante a visita
• Pesquisa de impacto econômico-organizacional
• Pesquisa sobre a usabilidade do aparelho (SUS)
• Detecção de dor através da escala VAS

Registro de dados clínicos:

Os parâmetros do Formulário de Recolha de Dados são adquiridos em papel, e conservados tanto em papel como em formato digital; as fotos da lesão são adquiridas e mantidas em formato digital.

Durante cada visita, uma foto da lesão será tirada para que o processo de cicatrização possa ser valorizado também de forma visual. Cada foto será nomeada com o código do paciente e a data da visita. No caso de lesões múltiplas que atendam aos critérios de inclusão e exclusão, todas serão tratadas seguindo o mesmo protocolo, dependendo do grupo de tratamento, mas apenas a lesão com maior área será registrada; para distinguir a área de interesse, o tecido perilesional será marcado com marcadores permanentes de uso único.

Formulário de coleta de dados:

O Formulário de Recolha de Dados é único para cada paciente e inclui: Secção Clínica, Secção de Qualidade de Vida e Secção Económica. A Secção Clínica contém o código de identificação do paciente, data de nascimento, sexo, etiologia da úlcera, eventual doença concomitante, qualquer terapêutica medicamentosa (em termos de substâncias ativas), data de início da úlcera, data de entrada na unidade.

A segunda parte do formulário é organizada como uma matriz onde a linha representa os parâmetros mensuráveis ​​para cada tempo de observação (relatado na coluna).

O investigador marca com um “X” o valor escolhido para cada parâmetro e a descrição mais adequada. O Pesquisador Principal também preencherá uma lista de verificação, para cada visita, para garantir que também o nível de dor tenha sido medido e que a foto da lesão tenha sido tirada.

Há também uma seção de "Anotações" para registrar informações não planejadas inicialmente, que podem ser úteis durante a análise dos dados.

A última parte do Formulário de Coleta de Dados é sobre a visita de acompanhamento. A Ficha de Recolha de Dados já vem preenchida com o código de recrutamento do paciente e o grupo a que pertence, pelo que a atribuição ao Grupo EmoLED e ao Grupo SOC é aleatória. A sequência de alocação do grupo é gerada pelo Matlab.

Em cada visita, o paciente será solicitado a classificar seu nível de dor atual (escala VAS de 0 a 10).

A pesquisa da seção de qualidade será administrada na primeira e na última visita, e também a cada 4 semanas. Em detalhe, serão aplicados questionários padronizados como o EQ-5D2 e o Wound-Qol3, ambos disponíveis e validados em língua italiana.

Questionários específicos para reconhecimento de custos (seção Econômica) serão aplicados aos pacientes e seu cuidador principal (se presente) durante a primeira visita, com o objetivo de identificar os recursos absorvidos pelos pacientes (e seus cuidadores) tratados nas duas abordagens diferentes . O consumo de recursos será medido através da recolha de informação sobre a quantificação dos custos diretos de saúde (visitas, internamentos, cuidados de emergência, medicamentos etc…), custos diretos não relacionados com a saúde (assistência médica informal, custos de transporte e alojamento para cada visita etc.) ..) e indiretos (perda de produtividade tanto do doente como do(s) cuidador(es)) e ainda tendo em conta quer os custos associados à adesão ao tratamento, tendo como parâmetro de referência a primeira visita, quer os custos relacionados com complicações e eventos associados à úlcera que determinaram a necessidade de tratamentos/exames e/ou avaliações médicas. O investigador principal também receberá um questionário para determinar os custos incorridos por suas instalações para lidar com pacientes com úlceras de perna.

Os questionários destinados a avaliar a satisfação do cliente, a complexidade e a utilidade do dispositivo EmoLED serão administrados aos médicos e aos profissionais de saúde envolvidos no tratamento no final do estudo.

Aquisição de imagem:

Durante as 16 semanas do ensaio, a cada visita será tirada uma foto da lesão, para que o processo de cicatrização possa ser valorizado também de forma visual. Cada foto será nomeada com o código do paciente e a data da visita. A análise quantitativa do tamanho das lesões através das fotos coletadas será realizada em determinados momentos: no início, no meio e no final do tratamento.

A análise da imagem é feita por meio de um algoritmo de análise apropriado que mede a área da lesão (mm²). A lesão deve ser enquadrada total e frontalmente para obter uma análise ideal. A régua com o código de identificação do paciente e a data devem aparecer em todas as fotos. É importante que a régua seja colocada reta e em foco para ter a referência de escala. Se houver uma lesão extensa que precise de mais de uma foto, é aconselhável localizar vários marcadores ao redor da lesão e tirar fotos das áreas adjacentes, incluindo pelo menos dois marcadores visíveis da foto anterior, para ter a imagem completa da lesão por meio de um sequencial matriz de fotos.

Viés:

A equipe participante do estudo é treinada sobre o uso correto do aparelho e acessórios, bem como sobre a correta execução do protocolo clínico e preenchimento dos respectivos formulários. De qualquer forma, a equipe da EMOLED está sempre à disposição da equipe para qualquer esclarecimento ou dúvida durante o estudo.

De forma a promover um funcionamento mais homogéneo entre os vários centros, são organizadas formações conjuntas e elaborados documentos que servem de guia para as passagens mais críticas ou que requerem particular atenção, como registo, armazenamento e transmissão de dados.

A fim de evitar viés durante o procedimento de alocação em grupos de pacientes incluídos no estudo, vale ressaltar que a grade de randomização não é distribuída aos investigadores, mas sim pastas de papel contendo os formulários de coleta de dados. A identificação progressiva do paciente encontra-se no exterior das pastas, enquanto no interior é colocada uma etiqueta com a atribuição do paciente a um dos dois grupos (tratamento SOC ou EmoLED), que reflete a grelha de aleatorização. Essas pastas são fechadas por meio de uma etiqueta adesiva com a assinatura do Chefe de Assuntos Clínicos da empresa patrocinadora.

Seleção de pacientes:

Todos os pacientes que satisfizerem todos os critérios de inclusão, tanto internados quanto ambulatoriais, serão considerados para inclusão neste estudo.

Será utilizado um procedimento padrão para avaliação dos pacientes que inclui a avaliação da anamnese e exame físico. Um total de 80 indivíduos será recrutado, 40 por braço nas instalações envolvidas no estudo clínico. Cada um dos quatro centros envolvidos incluirá 20 pacientes. Por se tratar de uma investigação multicêntrica com recrutamento competitivo, o número de pacientes por local pode variar, dependendo da capacidade de recrutamento de cada local.

Uma vez que o paciente tenha assinado o consentimento informado, o Pesquisador Principal insere os dados no Registro de Inscrição, verificando todos os critérios de inclusão e exclusão; se todos os critérios forem atendidos, o paciente é considerado inscrito no estudo clínico.

Fatores conhecidos ou previsíveis que podem prejudicar os resultados e a interpretação dos resultados:

Um padrão de terapia diferente entre os centros participantes e/ou dentro do mesmo centro pode levar a resultados muito variáveis ​​entre um paciente e outro, todas as outras condições sendo iguais. Este problema é resolvido indicando detalhadamente a terapia a seguir em função do tipo de lesão.

O registro incorreto das imagens fotográficas não possibilita a determinação da área da lesão via software. Este problema é resolvido fornecendo instruções precisas sobre o uso correto das ferramentas disponíveis para a recuperação de imagens.

A descontinuidade dos pacientes pode afetar os tempos de recuperação. Antes de recrutar um paciente, o médico garante que o mesmo está disponível para se deslocar, no tempo necessário, à clínica, para as consultas agendadas. Este fato é enfatizado várias vezes ao fornecer informações do estudo ao paciente.

Interrupção e retirada de participantes do ensaio clínico:

Os doentes que faltem às consultas por duas semanas consecutivas, antes/até à 14ª semana, e os doentes que faltem uma semana, após a 14ª semana, serão contactados por telefone pelo Investigador Principal para avaliar a sua disponibilidade para prosseguir com o tratamento o estudo; caso o paciente não pretenda continuar com as visitas no centro, será excluído do estudo. Também será excluído o paciente que se ausentar mais de metade das sessões.

Após a renúncia ou retirada do estudo por um paciente, seu formulário de coleta de dados será identificado, digitalizado e arquivado.

Se um paciente se retirar do estudo, o PI ou seu representante registra o evento no Registro de Identificação do Paciente e no Formulário de Coleta de Dados e armazena toda a documentação.

Plano de acompanhamento da investigação clínica:

Para garantir a conformidade com as diretrizes do ICH/GCP, o Coordenador de Pesquisa Clínica (CRC) será responsável pelo estudo a ser realizado em total observância dos Procedimentos Operacionais Padrão, do Protocolo e demais instruções escritas.

As principais responsabilidades do CRC são garantir a adesão ao Protocolo, garantir que os dados sejam registrados e relatados de maneira precisa e completa e verificar se o Consentimento Livre e Esclarecido foi obtido e registrado para cada sujeito antes do início do estudo.

O CRC manterá contato e se reunirá com o Pesquisador Principal regularmente durante toda a duração do estudo. O CRC poderá verificar os diversos documentos (Fichas de Coleta de Dados, CRF e outros documentos correlatos contendo dados originais) relacionados ao estudo, a fim de verificar a conformidade com o Protocolo e garantir a veracidade dos dados registrados.

Garantia de qualidade, procedimentos de controle, gerenciamento de dados e manutenção de registros:

Todas as informações coletadas durante o Estudo serão consideradas estritamente confidenciais. O consentimento dos pacientes para o registo dos dados pessoais será solicitado no momento do recrutamento; no entanto, os formulários de coleta de dados conterão apenas o Código de Identificação do paciente e sua data de nascimento. Para garantir a rastreabilidade correta de todas as partes envolvidas, também serão incluídos o número do Estudo e a nomenclatura do Centro.

No final do Estudo, todos os dados serão arquivados usando as medidas de segurança apropriadas no Local de Coordenação por um período mínimo de dez anos.

Se um paciente retirar seu consentimento para o processamento de dados, eles serão imediatamente destruídos para garantir total confidencialidade, além disso, cada investigador manterá uma cópia da documentação do estudo por pelo menos dois anos após sua conclusão.

O Investigador Principal constrói e é responsável pela atualização e custódia do Registro de Identificação do Paciente ou Registro de Inscrição.

O Registo de Identificação do Doente inclui os dados pessoais dos doentes que aceitaram participar no estudo, o número de identificação atribuído ao doente, a sua doença, indicação da eventual exclusão do recrutamento com a sua justificação e data do recrutamento. O código do doente é constituído por um número de três dígitos: o primeiro indica o número da central, conforme consta neste protocolo, e os outros dois são números sequenciais, a partir de 01. Apenas o PI e, a seu critério, os membros de sua equipe têm conhecimento das identidades dos pacientes incluídos no estudo.

Eventos adversos:

Apesar de todas as informações em nosso poder e características físicas e de desempenho do dispositivo que não sugerem a possível ocorrência de um evento adverso, é levada em consideração a possibilidade de que tal evento possa ocorrer.

A condição mórbida de cada paciente será monitorada durante todo o estudo. Durante cada visita, qualquer sinal manifestado pelo paciente será cuidadosamente observado; na verdade, o sujeito será estimulado a relatar qualquer sintoma com perguntas diretas, como: "Como você tem se sentido desde a nossa última visita?". Eles também serão solicitados a relatar espontaneamente quaisquer eventos adversos ocorridos durante o estudo.

Qualquer anomalia clínica significativa encontrada ao longo do estudo será monitorada e observada até sua normalização, ou até que seja clinicamente explicável.

Se durante o procedimento for relatada uma eventualidade desfavorável, será considerada como Evento Adverso, se Evento Adverso Grave ou não será decidido conforme critérios usuais.

Acompanhamento de segurança para sujeitos:

• Os sujeitos que desistiram da experimentação após o tratamento com o aparelho em estudo por qualquer motivo,
• Os sujeitos que apresentarem Eventos Adversos até trinta dias após a última consulta ou última consulta de acompanhamento (qualquer das duas eventualidades seja a última),
• Todos os sujeitos que ainda apresentarem Eventos Adversos após a conclusão do estudo serão monitorados até que os resultados dos testes não voltem aos valores basais, ou não se espere mais que eles mudem, ou até que o investigador não determine que esses resultados não são mais clinicamente relevante.

Estatísticas- Cálculo do tamanho da amostra: 80 pacientes serão recrutados durante o estudo; eles serão randomizados 1:1 para o Grupo SOC e o Grupo EmoLED. No grupo SOC, que segue o tratamento padrão, os pacientes serão visitados duas vezes por semana. O Grupo EmoLED passará por exame médico uma vez por semana; neste caso, a terapia consistirá no tratamento padrão mais o tratamento com EmoLED. Este tamanho amostral é suficiente para comparar a taxa média de redução da área lesada, considerando o teste T-Student para a comparação entre amostras independentes, estabelecendo α = 0,05, nível de potência (1-β) = 0,8, sob a hipótese de ter uma taxa de redução de área após 16 semanas no valor de 50% no Grupo SOC (grupo controle), uma diferença de 20% entre o Grupo EmoLED (grupo experimental) e o Grupo SOC, um desvio padrão das médias igual a 50% dos valores médios e uma hipótese bilateral.

Análise estatística: A taxa média de redução da área lesada entre os dois grupos será comparada usando o teste T de Student, a qualidade de vida em ambos os grupos na linha de base, após 16 semanas e a diferença com a linha de base será comparada usando o teste T de Student para amostras independentes. Modelos de regressão linear serão usados ​​para avaliar as diferenças entre os grupos para excluir quaisquer fatores de confusão. Devido à natureza geralmente assimétrica da distribuição dos custos, a comparação dos custos relativos ao grupo de tratamento e controle, tanto na perspectiva do NHS quanto da sociedade, será feita por meio do teste não paramétrico U de Mann-Whitney. Modelos de regressão linear generalizada serão usados ​​para avaliar as diferenças entre os grupos para eliminar quaisquer fatores de confusão. A relação custo-efetividade de ambos os tratamentos no período do estudo (16 semanas) será avaliada pelo cálculo da relação custo-efetividade incremental (ICER) e expressa em termos de custos incrementais para "anos ajustados pela qualidade (QALY). Extrapolações de resultados sobre a relação custo-efetividade que simulem prazos mais longos serão feitas considerando modelos de tomada de decisão (ex. modelos de Markov) e eventualmente incluir os dados coletados durante o estudo com dados literários e/ou evidências de outros estudos.