Alectinibe no tratamento neoadjuvante do estágio III NSCLC (ALNEO)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.
• Adenocarcinoma do pulmão confirmado histológica ou citologicamente. Pacientes com histologia mista são elegíveis se o adenocarcinoma for a histologia predominante.
• Doença ALK-positiva documentada de acordo com um teste aprovado pela FDA e com marcação CE.
• NSCLC localmente avançado em estágio III de acordo com a 8ª edição TNM do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer, definido como potencialmente ressecável (qualquer T com N2, T4N0-1).
• Documentação de que o paciente é candidato à ressecção cirúrgica de seu câncer de pulmão após discussão multidisciplinar.
• Os pacientes devem ser virgens de tratamento para NSCLC e elegíveis para receber tratamento com Alectinibe.
• Doença mensurável definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios com tomografia computadorizada.
• Ressonância magnética cerebral (RM) ou tomografia computadorizada sem evidências de doença metastática.
• Tomografia por emissão de pósitrons (PET)-tomografia computadorizada (TC) mostrando câncer de pulmão em estágio III radiográfico (biópsia de estadiamento mediastinal é permitida, mas não obrigatória).
• Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Capacidade de engolir medicamentos orais.
• Função hematológica adequada definida por contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2.500/mm3 com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3, contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 e hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Função hepática adequada definida por bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN) (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL), alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST ) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 se as elevações nos testes de função hepática forem devidas a metástases hepáticas).
• Função renal adequada definida por uma creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou uma depuração de creatinina estimada de ≥ 30 mL/minuto para pacientes com níveis de creatinina acima dos limites institucionais (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
• Condição médica estável, incluindo a ausência de exacerbações agudas de doenças crônicas, infecções graves ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da data de inclusão no estudo e de outra forma observada em outros critérios de inclusão/exclusão.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas e não devem amamentar durante o estudo e por 90 dias após a última dose de Alectinibe. Eles devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Pacientes do sexo feminino devem ter evidência de não potencial para engravidar ao preencher um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos;
  • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção do tratamento hormonal exógeno com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição;
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• Homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção eficaz por pelo menos 14 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo, durante o estudo e por 90 dias após a última dose de Alectinibe.
• Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o paciente pode retirar o consentimento a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com qualquer terapia anticancerígena sistêmica para NSCLC localmente avançado, incluindo quimioterapia, terapia biológica, incluindo ALK-TKI, imunoterapia ou qualquer medicamento experimental.
• Doença não ressecável em estágio III e IV com metástases distantes (incluindo derrame pleural maligno) identificadas em PET-CT ou biópsia.
• Qualquer malignidade concomitante e/ou ativa que tenha exigido tratamento dentro de 2 anos após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que prejudique a adesão ao protocolo; ou infecção ativa conhecida, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e vírus da imunodeficiência humana (HIV); triagem para condições crônicas não é necessária; pacientes com HBV com carga viral de HBV negativa em terapia antiviral apropriada serão permitidos, se capazes de continuar a terapia antiviral apropriada durante o período de tratamento.
• Qualquer infecção grave, incluindo COVID-19, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecções.
• História do transplante de órgãos.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de Alectinibe.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc)>470 mseg, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs)
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR >250 ms, bradicardia sintomática <45 batimentos/minuto.
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT.
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo.
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de Alectinibe ou medicamentos com estrutura ou classe química similar ao Alectinibe. Isso inclui, mas não está limitado a, pacientes com intolerância à galactose, deficiência congênita de lactase ou má absorção de glicose-galactose.
• Administração de inibidores ou indutores fortes/potentes do citocromo P450 (CYP)3A dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o tratamento com Alectinibe, exceto para corticosteroides orais até 20 mg de prednisolona equivalente por dia.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo).
• Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se for improvável que o sujeito cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.