Alectinib v neoadjuvantní léčbě stadia III NSCLC (ALNEO)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom plic. Pacienti se smíšenou histologií jsou vhodní, pokud je převládající histologií adenokarcinom.
• Zdokumentované ALK-pozitivní onemocnění podle testu schváleného FDA a označeného CE.
• Lokálně pokročilé NSCLC ve stadiu III podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer TNM, definované jako potenciálně resekovatelné (jakékoli T s N2, T4N0-1).
• Dokumentace, že pacient je po multidisciplinární diskusi kandidátem na chirurgickou resekci rakoviny plic.
• Pacienti musí být neléčení pro NSCLC a musí být způsobilí k léčbě alectinibem.
• Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 s CT skenem.
• Zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) nebo CT neprokazují žádné známky metastatického onemocnění.
• Pozitronová emisní tomografie (PET) – počítačová tomografie (CT) prokazující radiografické stadium III rakoviny plic (biopsie mediastinálního stagingu je povolena, ale není vyžadována).
• Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1.
• Schopnost polykat perorální léky.
• Adekvátní hematologická funkce definovaná počtem bílých krvinek (WBC) ≥ 2 500/mm3 s absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3, počtem krevních destiček ≥ 100 000/mm3 a hemoglobinem ≥ 9 g/dl.
• Adekvátní jaterní funkce definovaná celkovým bilirubinem ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN) (kromě jedinců s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl), sérovou alaninaminotransferázou (ALT) a aspartátaminotransferázou (AST ) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5, pokud je zvýšení jaterních testů způsobeno jaterními metastázami).
• Adekvátní renální funkce definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavními limity (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Stabilní zdravotní stav, včetně nepřítomnosti akutních exacerbací chronických onemocnění, závažných infekcí nebo velkých chirurgických zákroků během 4 týdnů před datem zařazení do studie a jinak uvedený v jiných kritériích pro zařazení/vyloučení.
• Pacientky ve fertilním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření a neměly by během studie a 90 dnů po poslední dávce alectinibu kojit. Musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

• Pacientky musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět tím, že při screeningu splňují jedno z následujících kritérií:

  • Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb;
  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro instituci;
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 14 dnů před podáním první dávky studované léčby, během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce alectinib.
• Schopnost splnit požadavky protokolu.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií lokálně pokročilého NSCLC včetně chemoterapie, biologické léčby, včetně ALK-TKI, imunoterapie nebo jakéhokoli hodnoceného léku.
• Neresekabilní onemocnění stadia III a stadia IV se vzdálenými metastázami (včetně maligního pleurálního výpotku) identifikovanými na PET-CT skenu nebo biopsii.
• Jakákoli souběžná a/nebo aktivní malignita, která si vyžádala léčbu do 2 let od první dávky studovaného léku.
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu; nebo známá aktivní infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV) a viru lidské imunodeficience (HIV); není vyžadován screening chronických stavů; pacientům s HBV s negativní virovou zátěží HBV bude povolena vhodná antivirová terapie, pokud budou moci pokračovat v příslušné antivirové léčbě po celou dobu léčby.
• Jakákoli závažná infekce, včetně COVID-19, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekcí.
• Historie transplantace orgánů.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci alectinibu.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG)
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 ms, symptomatická bradykardie <45 tepů/minutu.
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba je známo, že prodlužuje QT interval.
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky alectinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako má alectinib. To zahrnuje, ale není omezeno na pacienty s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
• Podávání silných/silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 (CYP)3A během 14 dnů před první dávkou studijní léčby a během léčby alectinibem s výjimkou perorálních kortikosteroidů až do 20 mg ekvivalentu prednisolonu denně.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie).
• Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by subjekt dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.