Alectinib nel trattamento neoadiuvante del NSCLC in stadio III (ALNEO)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• Adenocarcinoma del polmone confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti con istologia mista sono eleggibili se l'adenocarcinoma è l'istologia predominante.
• Malattia ALK-positiva documentata secondo un test approvato dalla FDA e marcato CE.
• NSCLC localmente avanzato in stadio III secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer TNM, definito potenzialmente resecabile (qualsiasi T con N2, T4N0-1).
• Documentazione che il paziente è un candidato per la resezione chirurgica del cancro del polmone dopo una discussione multidisciplinare.
• I pazienti devono essere naive al trattamento per NSCLC e idonei a ricevere il trattamento con Alectinib.
• Malattia misurabile definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 con scansione TC.
• Risonanza magnetica cerebrale (MRI) o TAC che non mostrano segni di malattia metastatica.
• Tomografia a emissione di positroni (PET) - tomografia computerizzata (TC) che mostra carcinoma polmonare in stadio III radiografico (la biopsia di stadiazione mediastinica è consentita ma non richiesta).
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale.
• Adeguata funzione ematologica definita da conta leucocitaria (WBC) ≥ 2.500/mm3 con conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3, conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 ed emoglobina ≥ 9 g/dL.
• Funzionalità epatica adeguata definita da una bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL), alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 se gli aumenti dei test di funzionalità epatica sono dovuti a metastasi epatiche).
• Adeguata funzionalità renale definita da una creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o una clearance della creatinina stimata di ≥ 30 ml/minuto per i pazienti con livelli di creatinina superiori ai limiti istituzionali (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault).
• Condizione medica stabile, inclusa l'assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni gravi o interventi chirurgici importanti entro 4 settimane prima della data di inclusione nello studio e diversamente indicato in altri criteri di inclusione/esclusione.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive e non devono allattare al seno durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di Alectinib. Loro e devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Le pazienti di sesso femminile devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni;
  • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione del trattamento ormonale esogeno con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione;
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace per almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio, durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di Alectinib.
• Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.
• Capacità di fornire il consenso informato scritto. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il paziente può revocare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

• - Precedente trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato inclusa la chemioterapia, la terapia biologica, incluso ALK-TKI, l'immunoterapia o qualsiasi farmaco sperimentale.
• Malattia di stadio III e IV non resecabile con metastasi a distanza (incluso versamento pleurico maligno) identificata alla scansione PET-TC o alla biopsia.
• Qualsiasi tumore maligno concomitante e/o attivo che abbia richiesto un trattamento entro 2 anni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo; o infezione attiva nota inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV) e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); lo screening per le condizioni croniche non è richiesto; i pazienti con HBV con carica virale HBV negativa in terapia antivirale appropriata saranno consentiti, se in grado di continuare la terapia antivirale appropriata per tutto il periodo di trattamento.
• Qualsiasi infezione grave, incluso COVID-19, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezioni.
• Storia del trapianto di organi.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di Alectinib.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc)>470 msec, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG)
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec, bradicardia sintomatica <45 battiti/minuto.
  • Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
• - Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio.
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di Alectinib o farmaci con struttura chimica o classe simile ad Alectinib. Ciò include, ma non è limitato a, pazienti con intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Somministrazione di forti/potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP)3A entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento con Alectinib ad eccezione dei corticosteroidi orali fino a 20 mg di prednisolone equivalente al giorno.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale del sito dello studio).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.