Alectinib en el tratamiento neoadyuvante del NSCLC en estadio III (ALNEO)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.
• Adenocarcinoma de pulmón confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes con histología mixta son elegibles si el adenocarcinoma es la histología predominante.
• Enfermedad ALK positiva documentada de acuerdo con una prueba aprobada por la FDA y con marcado CE.
• NSCLC localmente avanzado en estadio III según la 8.ª edición TNM del American Joint Committee on Cancer, definido como potencialmente resecable (cualquier T con N2, T4N0-1).
• Documentación de que el paciente es candidato para la resección quirúrgica de su cáncer de pulmón después de una discusión multidisciplinaria.
• Los pacientes deben ser vírgenes de tratamiento para NSCLC y ser elegibles para recibir tratamiento con Alectinib.
• Enfermedad medible definida por los criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 con tomografía computarizada.
• Resonancia magnética cerebral (IRM) o tomografía computarizada que no muestre evidencia de enfermedad metastásica.
• Tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC) que muestra cáncer de pulmón en estadio III radiográfico (la biopsia de estadificación del mediastino está permitida pero no es obligatoria).
• Estado de desempeño (PS) del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Función hematológica adecuada definida por recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2.500/mm3 con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 y hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Función hepática adecuada definida por una bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL), alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST ) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 si las elevaciones de las pruebas de función hepática se deben a metástasis hepáticas).
• Función renal adecuada definida por una creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o un aclaramiento de creatinina estimado de ≥ 30 ml/minuto para pacientes con niveles de creatinina por encima de los límites institucionales (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Condición médica estable, incluida la ausencia de exacerbaciones agudas de enfermedades crónicas, infecciones graves o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la fecha de inclusión del ensayo, y de lo contrario se indica en otros criterios de inclusión/exclusión.
• Las pacientes en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas y no deben amamantar durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de Alectinib. Deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Las pacientes femeninas deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos;
  • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción del tratamiento hormonal exógeno con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución;
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis de alectinib.
• Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cualquier terapia anticancerígena sistémica para el NSCLC localmente avanzado, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, incluidos los ALK-TKI, la inmunoterapia o cualquier fármaco en investigación.
• Enfermedad en estadio III y estadio IV no resecable con metástasis a distancia (incluido el derrame pleural maligno) identificadas en la exploración PET-CT o en la biopsia.
• Cualquier tumor maligno concurrente y/o activo que haya requerido tratamiento dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo; o infección activa conocida que incluye hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requiere la detección de enfermedades crónicas; Se permitirá el ingreso de pacientes con VHB con carga viral negativa del VHB en terapia antiviral adecuada, si pueden continuar con la terapia antiviral adecuada durante el período de tratamiento.
• Cualquier infección grave, incluida la COVID-19, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infecciones.
• Historia del trasplante de órganos.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de Alectinib.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc)>470 mseg, obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG)
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg, bradicardia sintomática <45 latidos/minuto.
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocido por prolongar el intervalo QT.
• Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no utilicen un método anticonceptivo eficaz y mujeres que estén embarazadas o amamantando o que tengan una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de Alectinib o fármacos con una estructura química o clase similar a Alectinib. Esto incluye, entre otros, pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa.
• Administración de inhibidores o inductores fuertes/potentes del citocromo P450 (CYP)3A en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el tratamiento con Alectinib, excepto corticosteroides orales hasta 20 mg de prednisolona equivalente por día.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio).
• Juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.