- ICH GCP
- Реестр клинических исследований США
- Клиническое испытание NCT00745420
Оценка безопасности и эффективности трансплантации костного мозга у детей с серповидноклеточной анемией (BMT CTN 0601) (SCURT)
Трансплантация костного мозга сниженной интенсивности от неродственного донора для детей с тяжелой серповидно-клеточной анемией (BMT CTN #0601)
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
SCD является наследственным заболеванием крови. Симптомы включают анемию, инфекции, повреждение органов и интенсивные приступы боли, также называемые «серповидно-клеточными кризами». SCD вызывается аномальным типом гемоглобина, который представляет собой белок внутри эритроцитов, который переносит кислород к жизненно важным органам, таким как мозг, сердце, легкие и почки. Дефектный гемоглобин повреждает эритроциты. Поврежденные клетки, в свою очередь, могут блокировать кровоток в сосудах и блокировать доступ кислорода и питательных веществ к органам. Для людей с тяжелыми формами ВСС одним из вариантов лечения является трансплантация костного мозга, которая может решить проблему аномального образования клеток крови. В большинстве случаев трансплантацию костного мозга проводят людям, у которых есть здоровый брат или сестра с таким же типом ткани. Если у людей нет братьев и сестер с таким же типом ткани, они могут получить трансплантацию стволовых клеток крови от неродственного донора посредством трансплантации костного мозга.
Традиционно люди с ВСС, перенесшие трансплантацию костного мозга, получают высокие дозы химиотерапии и лекарств перед трансплантацией в рамках режима кондиционирования, чтобы подготовить их иммунную систему к принятию донорских клеток. Участники будут испытывать меньше побочных эффектов при режиме кондиционирования с пониженной интенсивностью, чем при более интенсивном режиме кондиционирования. Целью данного исследования является определение безопасности и эффективности трансплантации стволовых клеток крови с использованием костного мозга от неродственных доноров у детей с тяжелой ВСС, которые перед трансплантацией получают режим кондиционирования пониженной интенсивности. В частности, исследователи оценят, насколько успешен режим кондиционирования с пониженной интенсивностью, позволяя донорским клеткам оседать и успешно расти, предотвращая образование эритроцитов, поврежденных ВСС, и ограничивая повреждение органов, связанное с ВСС.
В этом исследовании будут участвовать дети с тяжелой ВСС, у которых нет братьев и сестер с таким же типом ткани, которые могли бы служить их донорами. Участники примут участие в ознакомительном визите перед трансплантацией, чтобы пройти сбор крови, нейрокогнитивное тестирование для измерения обучения и функции мозга, а также магнитно-резонансную ангиографию (МРА) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Также будут заполнены анкеты для оценки качества жизни. За двадцать два дня до трансплантации участники начнут получать режим химиотерапии с пониженной интенсивностью и лекарства для подготовки к трансплантации. За восемь дней до трансплантации участники будут госпитализированы и продолжат режим кондиционирования. Затем участникам сделают трансплантацию костного мозга. После трансплантации участники будут получать иммуносупрессивные препараты в течение как минимум 6 месяцев, чтобы предотвратить реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая может возникнуть, если иммунные клетки из донорского костного мозга атакуют тело реципиента. Через неделю после трансплантации участники получат гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), который представляет собой природный белок, увеличивающий количество лейкоцитов и помогающий защитить организм от инфекций. Участники будут получать G-CSF до тех пор, пока их уровень лейкоцитов снова не станет нормальным. Участники останутся в больнице и будут находиться под пристальным наблюдением на предмет признаков инфекции или других осложнений, пока исследователи не сочтут, что для них безопасно вернуться домой.
После выписки из больницы участники будут посещать учебные визиты еженедельно в течение недель с 1 по 8, на 60-й день, еженедельно в течение недель с 9 по 14, на 100-й день, в 6-й месяц и в 1-й и 2-й годы. произойдут сбор, обзор истории болезни и медицинский осмотр. Кроме того, на 100-й день, 6-й месяц и 1-й и 2-й годы будут заполнены анкеты для оценки качества жизни. Во время отдельных посещений также будут проводиться следующие процедуры: проверка функции легких, проверка функции сердца, МРА и МРТ, а также нейрокогнитивное тестирование.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты, 35294
- University of Alabama at Birmingham
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
- University of Miami
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60614
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Соединенные Штаты, 70118
- Children's Hospital of New Orleans/LSUMC CCOP
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48105
- University of Michigan Medical Center
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Соединенные Штаты, 39216
- University of Mississippi Medical Center
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Соединенные Штаты, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University, St. Louis Children's Hospital
-
-
New York
-
New Hyde Park, New York, Соединенные Штаты, 11040
- Cohen Children's Hospital
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
- University of North Carolina Hospital at Chapel Hill
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44106
- University Hospitals of Cleveland
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Соединенные Штаты, 29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Baylor College of Medicine/The Methodist Hospital
-
-
Virginia
-
Richmond, Virginia, Соединенные Штаты, 23298
- Virginia Commonwealth University
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53211
- Medical College of Wisconsin
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
ВСС (генотип гемоглобиновой болезни SS [Hb SS], генотип гемоглобиновой болезни SC [HbSC], серповидная β°[Sβ°] талассемия или серповидная β^+[Sβ^+]талассемия) с одним или несколькими из следующих признаков:
- Пациенты должны иметь симптоматическую ВСС (генотип Hb SS, Hb SC, талассемия Sβ° или талассемия Sβ+) И иметь 1 или более из следующих клинических осложнений: (i) клинически значимое неврологическое событие (инсульт) или любой неврологический дефицит продолжительностью более 24 часа, что на МРТ головного мозга сопровождается инфарктом; ИЛИ (ii) пациенты, у которых скорость транскраниального допплера (ТКД) превышает 200 см/сек с помощью невизуализирующего метода (или измерение ТКД превышает 185 см/сек с помощью метода визуализации), измеренная как минимум в 2 отдельных случаях один раз. месяц или более друг от друга; ИЛИ,
- Минимум два эпизода острого грудного синдрома за 2 года до включения в исследование, определяемого как новая легочная альвеолярная консолидация, затрагивающая как минимум один полный сегмент легкого (связанный с острыми симптомами, включая лихорадку, боль в груди, тахипноэ, свистящее дыхание, хрипы или кашель, который не связано с астмой или бронхиолитом), несмотря на адекватные меры поддерживающей терапии
- История 3 или более случаев сильной боли в год за 2 года до включения в исследование
- Оценка производительности Лански / Карновски больше или равна 40
- Пациенты должны иметь неродственного взрослого донора костного мозга, который соответствует антигену лейкоцитов человека (HLA) по 8 из 8 HLA-A, -B, -C и -DRB1 с высоким разрешением с использованием типирования на основе ДНК.
- Пациенты с адекватной физической функцией: а) Сердечные: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 40% или фракция укорочения ЛЖ более 26%; b) Легочная: пульсоксиметрия с исходным уровнем насыщения O2 более или равным 85% требуется для всех пациентов, диффузионная способность угарного газа (DLCO) более 40% (с поправкой на гемоглобин) для пациентов, у которых может быть проведено исследование функции легких. выполненный; c) Почки: креатинин сыворотки меньше или равен 1,5-кратному верхнему возрастному пределу нормы и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 100 мл/мин/1,73. м. Для пациентов старше 16 лет СКФ должна быть выше 70 мл/мин/1,73. м^2; г) печень: уровень конъюгированного (прямого) билирубина в сыворотке ниже 2-кратного верхнего предела возрастной нормы по данным местной лаборатории; аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) менее чем в 5 раз превышает верхний предел нормы по данным местной лаборатории.
- Если пациент получает хроническую трансфузионную терапию в течение более или равного 1 году И имеет клинические признаки перегрузки железом (уровень ферритина в сыворотке выше 1000 нг/мл), необходимо провести биопсию печени в течение 90 дней после начала кондиционирующей терапии. (алемтузумаб). Гистологическое исследование печени должно подтвердить отсутствие мостовидного фиброза или цирроза печени. В других случаях биопсия печени необязательна.
- Уровень гемоглобина S (Hb S) меньше или равен 45%, за семь дней до начала лечения алемтузумабом
Критерий исключения:
- Доказательства неконтролируемых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций (в настоящее время прием лекарств и прогрессирование клинических симптомов) в течение 1 месяца до начала режима кондиционирования. Пациенты с лихорадкой или подозрением на легкую инфекцию должны дождаться исчезновения симптомов перед началом режима кондиционирования.
- Беременные или кормящие грудью
- Пациенты с 8/8 HLA-совместимыми семейными донорами, способными стать донорами
- Серопозитивность на ВИЧ
- Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток
- Хелирование железа должно быть прекращено не менее чем за 48 часов до начала режима кондиционирования.
- Прием гидроксимочевины (при получении этой терапии) необходимо прекратить не менее чем за 48 часов до начала режима кондиционирования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
---|---|
Экспериментальный: Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Трансплантация костного мозга с профилактикой РТПХ
|
Схема подготовки к трансплантации стволовых клеток приведена ниже. День 0 — день трансплантации. Знак «-» означает количество дней до трансплантации, а знак «+» — количество дней после трансплантации.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Процент участников с выживанием без событий (EFS)
Временное ограничение: 2 года
|
EFS определяется как процент участников, у которых не было мероприятия.
Первичное или вторичное отторжение трансплантата, рецидив заболевания или смерть будут учитываться как события для этой конечной точки.
|
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Процент участников с общей выживаемостью (OS)
Временное ограничение: 2 года
|
OS определяется как процент участников, которые не умерли.
|
2 года
|
Восстановление нейтрофилов и тромбоцитов
Временное ограничение: До 100 дней
|
Время до восстановления нейтрофилов определяется как время первого из трех измерений в последовательные дни, когда у пациента абсолютное количество нейтрофилов >= 500/мкл после надира, вызванного режимом кондиционирования.
Время до восстановления тромбоцитов определяется как время первого из трех измерений в последовательные дни, когда у пациента достигнуто количество тромбоцитов > 50 000/мкл и он не зависит от переливания тромбоцитов в течение как минимум семи дней после надира, вызванного режимом кондиционирования.
|
До 100 дней
|
Отторжение трансплантата
Временное ограничение: 1 год
|
Первичное отторжение трансплантата определяется как наличие менее 20% донорских клеток, что оценивается с помощью анализа химеризма периферической крови или костного мозга на или после 42-го дня.
Вторичное отторжение трансплантата определяется как наличие менее 20% донорских гемопоэтических клеток в периферической крови или костном мозге, которое возникает после предварительного доказательства наличия 20% или более донорских клеток.
|
1 год
|
Процент участников с острой болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
Временное ограничение: 100 дней
|
Острая РТПХ оценивается в соответствии со шкалой оценки, предложенной Przepiorka et al., 1995: Стадия кожи: 0: нет сыпи
Стадия печени (по уровню билирубина)*: 0: <2 мг/дл
стадия ЖКТ*: 0: нет диареи или диареи <500 мл/день
Степень РТПХ: 0: Стадии всех органов 0 или РТПХ, не указанные в качестве этиологии I: Стадия кожи 1-2 и стадия печени и желудочно-кишечного тракта 0 II: Стадия кожи 3 или стадия печени или желудочно-кишечного тракта 1 III: Стадия печени 2-3 или стадия ЖКТ 2-4 IV: кожа или печень, стадия 4 |
100 дней
|
Процент участников с хронической РТПХ
Временное ограничение: 1 год после трансплантации
|
Хроническая РТПХ определяется в соответствии с критериями консенсуса NIH 2005.
|
1 год после трансплантации
|
Количество участников с хронической РТПХ по степени тяжести
Временное ограничение: 1 год после трансплантации
|
Тяжесть хронической РТПХ определяется в соответствии с критериями консенсуса NIH 2005.
|
1 год после трансплантации
|
Процент участников с синдромом задней обратимой энцефалопатии (PRES)
Временное ограничение: 1 год
|
1 год
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем на 100-й день качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL) участников
Временное ограничение: 100 дней после трансплантации
|
HRQL будет оцениваться с использованием подшкал «Самооценка», «Общее восприятие здоровья» и «Изменение состояния здоровья» Опросника здоровья ребенка (CHQ Child Form 87).
Будут оцениваться изменения в баллах участников по этим субшкалам HRQL от базовой оценки до трансплантации до 100-го дня после трансплантации.
Каждая подшкала оценивается в диапазоне от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на лучшее здоровье и благополучие.
Таким образом, отрицательное среднее изменение в балле означает ухудшение показателя HRQL, а положительное среднее изменение в балле означает улучшение показателя HRQL с течением времени.
|
100 дней после трансплантации
|
Изменение качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL), по сравнению с исходным уровнем на 100-й день родителя
Временное ограничение: 100 дней после трансплантации
|
HRQL будет оцениваться с использованием подшкал «Самооценка», «Общее восприятие здоровья» и «Изменение состояния здоровья» Опросника здоровья ребенка (CHQ Child Form 87).
Будут оцениваться изменения в количественных показателях родительских доверенных лиц по этим подшкалам HRQL от базовой оценки до трансплантации до 100-го дня после трансплантации.
Каждая подшкала оценивается в диапазоне от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на лучшее здоровье и благополучие.
Таким образом, отрицательное среднее изменение в балле означает ухудшение показателя HRQL, а положительное среднее изменение в балле означает улучшение показателя HRQL с течением времени.
|
100 дней после трансплантации
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем на 180-й день качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL) участников
Временное ограничение: 180 дней после трансплантации
|
HRQL будет оцениваться с использованием подшкал «Самооценка», «Общее восприятие здоровья» и «Изменение состояния здоровья» Опросника здоровья ребенка (CHQ Child Form 87).
Будут оцениваться изменения в баллах участников по этим подшкалам HRQL от базовой оценки до трансплантации до 180-го дня после трансплантации.
Каждая подшкала оценивается в диапазоне от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на лучшее здоровье и благополучие.
Таким образом, отрицательное среднее изменение в балле означает ухудшение показателя HRQL, а положительное среднее изменение в балле означает улучшение показателя HRQL с течением времени.
|
180 дней после трансплантации
|
Изменение качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL), по сравнению с исходным уровнем на 180-й день родителя
Временное ограничение: 180 дней после трансплантации
|
HRQL будет оцениваться с использованием подшкал «Самооценка», «Общее восприятие здоровья» и «Изменение состояния здоровья» Опросника здоровья ребенка (CHQ Child Form 87).
Будут оцениваться изменения в количественных показателях родительских доверенных лиц по этим подшкалам HRQL от базовой оценки до трансплантации до 180-го дня после трансплантации.
Каждая подшкала оценивается в диапазоне от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на лучшее здоровье и благополучие.
Таким образом, отрицательное среднее изменение в балле означает ухудшение показателя HRQL, а положительное среднее изменение в балле означает улучшение показателя HRQL с течением времени.
|
180 дней после трансплантации
|
Изменение качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL) участников, по сравнению с исходным уровнем до 1 года
Временное ограничение: 1 год после трансплантации
|
HRQL будет оцениваться с использованием подшкал «Самооценка», «Общее восприятие здоровья» и «Изменение состояния здоровья» Опросника здоровья ребенка (CHQ Child Form 87).
Будут оцениваться изменения в баллах участников по этим субшкалам HRQL от базовой оценки до трансплантации до 1 года после трансплантации.
Каждая подшкала оценивается в диапазоне от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на лучшее здоровье и благополучие.
Таким образом, отрицательное среднее изменение в балле означает ухудшение показателя HRQL, а положительное среднее изменение в балле означает улучшение показателя HRQL с течением времени.
|
1 год после трансплантации
|
Изменение качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL), по сравнению с исходным уровнем до 1 года по доверенности родителей
Временное ограничение: 1 год после трансплантации
|
HRQL будет оцениваться с использованием подшкал «Самооценка», «Общее восприятие здоровья» и «Изменение состояния здоровья» Опросника здоровья ребенка (CHQ Child Form 87).
Будут оцениваться изменения в количественных показателях родительских доверенных лиц по этим подшкалам HRQL от базовой оценки до трансплантации до 1 года после трансплантации.
Каждая подшкала оценивается в диапазоне от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на лучшее здоровье и благополучие.
Таким образом, отрицательное среднее изменение в балле означает ухудшение показателя HRQL, а положительное среднее изменение в балле означает улучшение показателя HRQL с течением времени.
|
1 год после трансплантации
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, Martin P, Chien J, Przepiorka D, Couriel D, Cowen EW, Dinndorf P, Farrell A, Hartzman R, Henslee-Downey J, Jacobsohn D, McDonald G, Mittleman B, Rizzo JD, Robinson M, Schubert M, Schultz K, Shulman H, Turner M, Vogelsang G, Flowers ME. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.
- Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, Klingemann HG, Beatty P, Hows J, Thomas ED. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995 Jun;15(6):825-8.
- Shenoy S, Eapen M, Panepinto JA, Logan BR, Wu J, Abraham A, Brochstein J, Chaudhury S, Godder K, Haight AE, Kasow KA, Leung K, Andreansky M, Bhatia M, Dalal J, Haines H, Jaroscak J, Lazarus HM, Levine JE, Krishnamurti L, Margolis D, Megason GC, Yu LC, Pulsipher MA, Gersten I, DiFronzo N, Horowitz MM, Walters MC, Kamani N. A trial of unrelated donor marrow transplantation for children with severe sickle cell disease. Blood. 2016 Nov 24;128(21):2561-2567. doi: 10.1182/blood-2016-05-715870. Epub 2016 Sep 13.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- BMTCTN0601
- U01HL069294 (Грант/контракт NIH США)
- 5U24CA076518 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- Форма информированного согласия (ICF)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Серповидно-клеточная анемия
-
Center for International Blood and Marrow Transplant...Cellular Dynamics International, Inc. - A FUJIFILM CompanyПрекращеноПроизводство и банковское обслуживание iPS Cell
-
Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University...РекрутингCAR-T Cell | Ph Положительный ВСЕ | ДазатинибКитай
-
China Medical University, ChinaЕще не набираютPD-1 антитело | Желудочно-кишечные опухоли | DC-ячейка | NK-Cell
-
Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical...Guangdong Zhaotai InVivo Biomedicine Co. Ltd.; Hunan Zhaotai Yongren Medical Innovation...РекрутингРак | Рак легких | Иммунотерапия | CAR-T CellКитай
-
Medical College of WisconsinUniversity of Wisconsin, Madison; AmgenРекрутингВ-клеточный острый лимфобластный лейкоз | B-клеточный острый лимфобластный лейкоз у детей | B-Cell ВСЕ, ДетствоСоединенные Штаты
-
ExelixisЗавершенныйКарцинома почек | Папиллярный рак щитовидной железы | Фолликулярный рак щитовидной железы | Рак щитовидной железы Huerthle CellСоединенные Штаты
-
University of Alabama at BirminghamПрекращеноАнапластическая крупноклеточная лимфома | Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома | Периферические Т-клеточные лимфомы | Т-клеточный лейкоз взрослых | Т-клеточная лимфома взрослых | Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная | Системный тип T/Null Cell | Кожная Т-клеточная лимфома с узловым/висцеральным...Соединенные Штаты
Клинические исследования Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
-
Throne Biotechnologies Inc.Еще не набираютТяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) Пневмония
-
JKastrupЗавершенныйСердечная недостаточностьДания