Селуметиниб и циксутумумаб в лечении пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую или местно-распространенную солидную опухоль, которая не отвечает на стандартную терапию, прогрессирует, несмотря на стандартную терапию, или для которой стандартная терапия не существует.
• Количество предшествующих схем лечения не ограничено.
• Пациенты должны отказаться от предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, гормональной терапии или биологической терапии в течение как минимум 4 недель; пациенты, получавшие митомицин С, нитрозомочевину или карбоплатин, должны пройти 6 недель с момента последнего введения химиотерапии; пациенты с раком предстательной железы могут продолжать получать агонисты ЛГРГ (если не была выполнена орхиэктомия).
• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1200/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 мг/дл
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Общий билирубин = <1,5 X верхней границы нормы при отсутствии синдрома Жильбера
• АСТ (SGOT) и ALT (SGPT) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Глюкоза в сыворотке = < 120 мг/дл
• Креатинин = < 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина >= 45 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Пациенты должны оправиться от токсичности, связанной с предшествующей терапией, по крайней мере до степени 1 (определяется CTEP Active Version CTCAE); хроническая стабильная периферическая невропатия 2 степени, вторичная по отношению к нейротоксичности в результате предшествующей терапии, может рассматриваться главным исследователем в каждом конкретном случае
• Поскольку влияние комбинации AZD6244 и IMC-A12 на развивающийся плод человека неизвестно, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (воздержание, гормональный или барьерный метод контроля рождаемости) для исследования и в минимум 3 месяца после завершения
• Пациентка детородного возраста имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после включения в исследование.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Измеримое заболевание
• Пациент должен уметь глотать таблетки
• Перед началом терапии у пациентов должна быть ФВ ЛЖ > 45%, что измеряется с помощью эхокардиограммы или MUGA.
• Перед началом терапии пациенты должны пройти базовое офтальмологическое обследование.

Критерий исключения:

• Текущие данные пациента об активной и неконтролируемой инфекции, подтвержденный цирроз печени класса B-C по Чайлду или активный панкреатит
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД > 150/95, несмотря на оптимальную терапию)
• Фракция выброса левого желудочка = < 45% или ЗСН класса II-IV по NYHA
• Предыдущая или текущая кардиомиопатия
• Мерцательная аритмия с частотой сердечных сокращений > 100 ударов в минуту
• Нестабильная ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала лечения или стенокардия, требующая приема нитратов чаще одного раза в неделю)
• Пациенты, получающие какие-либо препараты, являющиеся ингибиторами или индукторами специфического(ых) фермента(ов) CYP450, не подходят для участия в исследовании.
• Дефицит или избыток гормона роста в анамнезе, или пациент одновременно принимает гормон роста (GH) или ингибиторы гормона роста.
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к компонентам исследуемых препаратов, их аналогам или препаратам аналогичного химического или биологического состава.
• Пациент ранее подвергался воздействию ингибиторов IGF-1R или RAF/MEK.
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как Hba1c > 7%.

• Пациенты с активными метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом исключаются; однако пациенты с метастазами в ЦНС, завершившие курс терапии, будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны в течение 3 месяцев до включения, что определяется как:

  • Нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС.
  • Нет новых признаков или симптомов, соответствующих метастазам в ЦНС.
  • Отказ от стероидов или прием стабильной дозы стероидов в течение как минимум четырех недель.
• Пациент с первичной опухолью центральной нервной системы
• Пациент имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые не поддаются контролю и могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
• Пациентка беременна или кормит грудью.
• Пациент инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и находится на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), поскольку лекарственные взаимодействия между этими агентами и этими экспериментальными агентами полностью неизвестны; если эта комбинация будет продолжена, этот режим необходимо будет протестировать в этой группе пациентов в будущем; пациенты с ВИЧ, которые имеют хорошую компенсацию и не нуждаются в ВААРТ-терапии, имеют право на участие в исследовании.
• Пациент имеет активный гепатит B или C на лечении
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней после 1-го дня терапии
• Одновременное применение любых других исследуемых препаратов или противоопухолевых препаратов, включая гормональную терапию, за исключением пациентов с раком предстательной железы, получающих лечение агонистом ЛГРГ на момент включения в исследование.
• Пациенты должны избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца, если предполагается пребывание на солнце.
• Любая серьезная внутриглазная патология или патология сетчатки в анамнезе, установленная лечащим офтальмологом, за исключением контролируемой глаукомы или катаракты; в частности, пациенты с окклюзией вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатией (ЦСР) в анамнезе или предрасполагающими факторами к ОВС или ЦСР по оценке офтальмологического исследования (например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, новые дефекты поля зрения, внутриглазное давление > 21 мм рт.