Selumetinib e Cixutumumab nel trattamento di pazienti con neoplasie solide avanzate

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore solido metastatico o localmente avanzato istologicamente confermato che non ha risposto alla terapia standard, è progredito nonostante la terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard
• Non vi è alcun limite al numero di regimi di trattamento precedenti
• I pazienti devono essere sospesi da chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale o terapia biologica per almeno 4 settimane; i pazienti che stavano ricevendo mitomicina C, nitrosourea o carboplatino devono essere trascorse 6 settimane dall'ultima somministrazione di chemioterapia; i pazienti con cancro alla prostata possono continuare a ricevere l'agonista LHRH (a meno che non sia stata eseguita l'orchiectomia)
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.200/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 mg/dL
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 X limiti superiori istituzionali della norma in assenza della sindrome di Gilbert
• AST(SGOT) e ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Glicemia sierica =< 120 mg/dL
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina >= 45 ml/min per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità correlata alla terapia precedente almeno al grado 1 (definito dalla versione attiva CTEP del CTCAE); la neuropatia periferica cronica stabile di grado 2 secondaria a neurotossicità da terapie precedenti può essere considerata caso per caso dal ricercatore principale
• Poiché l'effetto di AZD6244 e IMC-A12 in combinazione sul feto umano in via di sviluppo non è noto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (astinenza; metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera) per lo studio e a almeno 3 mesi dopo il completamento
• La paziente di sesso femminile in età fertile presenta un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Malattia misurabile
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le pillole
• I pazienti devono avere una LVEF > 45% prima di iniziare la terapia, misurata mediante ecocardiogramma o MUGA
• I pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base prima di iniziare la terapia

Criteri di esclusione:

• Evidenza attuale del paziente di infezione attiva e incontrollata, cirrosi di classe B-C di Child documentata o pancreatite attiva
• Ipertensione incontrollata (PA > 150/95 nonostante la terapia ottimale)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra di =< 45% o NYHA Classe II-IV CHF
• Cardiomiopatia precedente o attuale
• Fibrillazione atriale con frequenza cardiaca > 100 bpm
• Cardiopatia ischemica instabile (infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento o angina che richiede l'uso di nitrati più di una volta alla settimana)
• I pazienti che ricevono farmaci inibitori o induttori di specifici enzimi CYP450 non sono idonei
• Anamnesi di deficit o eccesso dell'ormone della crescita, oppure il paziente utilizza contemporaneamente l'ormone della crescita (GH) o gli inibitori dell'ormone della crescita
• Il paziente ha una nota ipersensibilità ai componenti dei farmaci in studio, ai suoi analoghi o farmaci di composizione chimica o biologica simile
• Il paziente ha una precedente esposizione a IGF-1R o inibitori RAF/MEK
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato, definito come Hba1c > 7%

• Sono esclusi i pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa; tuttavia, i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale che hanno completato un ciclo di terapia sarebbero eleggibili per lo studio a condizione che siano clinicamente stabili per 3 mesi prima dell'ingresso come definito come:

  • Nessuna evidenza di metastasi del SNC nuove o in espansione
  • Nessun nuovo segno o sintomo compatibile con metastasi del SNC
  • Senza steroidi o con una dose stabile di steroidi per almeno quattro settimane
• Paziente con un tumore primitivo del sistema nervoso centrale
• Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che non sono controllati e interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione
• La paziente è incinta o sta allattando.
• Il paziente è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), poiché le interazioni farmacologiche tra questi agenti e questi agenti sperimentali sono del tutto sconosciute; se questa combinazione va avanti, questo regime dovrà essere testato in questo gruppo di pazienti in futuro; i pazienti con HIV che sono ben compensati e non richiedono la terapia HAART sono eleggibili per lo studio
• Il paziente ha l'epatite B o C attiva durante il trattamento
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dal primo giorno di terapia
• Uso di altri agenti sperimentali concomitanti o agenti antitumorali inclusa la terapia ormonale, tranne nel caso di pazienti affetti da cancro alla prostata che sono in trattamento con agonisti LHRH al momento dell'ingresso nello studio
• I pazienti devono evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole
• Anamnesi di qualsiasi grave patologia intraoculare o retinica determinata dall'oculista di riferimento, ad eccezione del glaucoma controllato o della cataratta; in particolare, i pazienti con una storia di occlusione venosa retinica (RVC) o retinopatia sierosa centrale (CSR), o fattori predisponenti a RVO o CSR valutati mediante esame oftalmico (ad es. evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, nuovi difetti del campo visivo, pressione intraoculare > 21 mmHg, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità) devono essere escluse