Тивантиниб в лечении молодых пациентов с рецидивами или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• ЧАСТЬ A: Пациенты с уровнями дозы -1 или 1 должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,65 м^2 на момент включения в исследование; пациенты с уровнем дозы 2 или 3 должны иметь BSA >= 0,45 м^2 на момент включения в исследование
• ЧАСТЬ B: Требования к минимальной площади поверхности тела для пациентов в части B отсутствуют.
• Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая опухоли центральной нервной системы (ЦНС), имеют право; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентов с опухолями шишковидной железы и повышением цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета- хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Karnofsky >= 50% для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов < 16 лет; примечание: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть стабильным или улучшаться в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной)
  • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
  • Иммунотерапия: по крайней мере, через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полувыведения антитела после последней дозы моноклонального антитела.
  • Лучевая терапия (ЛТ): не менее 14 дней после местной паллиативной ЛТ (малый порт); должно пройти не менее 150 дней, если предшествующее облучение всего тела (ЧМТ), краниоспинальная XRT или если >= 50% облучения таза; должно пройти не менее 42 дней, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
  • Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.
  • Пациенты, возможно, не получали предшествующую терапию тивантинибом.
• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Пациенты с известным поражением костного мозга будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют вышеуказанным показателям крови (могут получать переливания крови, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов); эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности; по крайней мере 5 из каждой когорты из 6 пациентов с солидной опухолью должны пройти оценку гематологической токсичности для части исследования, посвященной увеличению дозы; если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие пациенты, включенные в исследование, должны быть обследованы на предмет гематологической токсичности.

• Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • от 1 до < 2 лет: 0,6 мг/дл
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл
  • от 6 до < 10 лет: 1,0 мг/дл
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 110 ЕД/л; для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Блоки тканей или слайды должны быть отправлены; если блоки тканей или предметные стекла недоступны, исследовательский кабинет должен быть уведомлен до зачисления.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции
• Пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование, не подходят.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты не должны получать какие-либо из следующих препаратов как минимум за 24 часа до регистрации: омепразол, эзопразол, лансопразол, пантопразол, рифампин, омепразол, флувоксамин или моклобемид.
• Пациенты не должны получать какие-либо из следующих препаратов как минимум за 24 часа до регистрации: атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин (ТАО), вориконазол, рифампицин, рифабутин, рифапентин. , фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой
• Назогастральное введение или введение через желудочно-кишечный тракт не допускается; пациенты в части А должны уметь глотать капсулы
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не допускаются.
• Пациенты с брадикардией >= 2 степени или с известной сердечной аритмией >= 2 степени в анамнезе не подходят.