Фаза I, исследование китайских пациентов с НМРЛ (AURAChinaPK)

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия
2. Возраст не менее 18 лет
3. Гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза НМРЛ
4. Местно-распространенный или метастатический НМРЛ

5. Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания во время предыдущего непрерывного лечения одобренным ИТК EGFR. Кроме того, могут быть назначены другие линии терапии.

   • Документально подтвержденная мутация EGFR (в любое время после первоначального диагноза НМРЛ), о которой известно, что она связана с чувствительностью к EGFR TKI (включая G719X, делецию экзона 19, L858R, L861Q)
6. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1
7. По крайней мере одно поражение, подходящее для точных повторных измерений

8. Женщины

   • Потенциал деторождения: не следует кормить грудью, использовать адекватные меры контрацепции для пациенток с потенциалом деторождения, ИЛИ
   • Иметь доказательства недетородного потенциала, которые соответствуют одному из следующих критериев при скрининге:
   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
9. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т.е. презервативы.

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих препаратов (до первой дозы исследуемого препарата)

   • Лечение ИТК EGFR в течение 8 дней
   • Любые исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 14 дней.
   • Предшествующее лечение с помощью AZD9291 или Thr790Met (T790M), направленных на ингибиторы тирозинкиназы EGFR.
   • Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель
   • Лучевая терапия:
   • В течение 1 недели при ограниченном поле облучения для паллиативной первой дозы исследуемого препарата
   • В течение 4 недель при облучении более 30% костного мозга или при широком поле облучения
   • Пациенты, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием по крайней мере в течение 1 недели) лекарства или растительные добавки, известные как мощные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
   • Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения
2. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2 степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
3. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного течения, стабильного состояния и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
4. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические заболевания не требуется

5. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием ЭКГ-машины скрининговой клиники, полученное значение QTc
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал между зубцами P и зубцами R (PR) > 250 мс
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT

6. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарственными препаратами, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких 7. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

   • Абсолютное количество нейтрофилов <1,5x109/л
   • Количество тромбоцитов <100x109/л
   • Гемоглобин <90 г/л
   • Аланинаминотрансфераза > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
   • Аспартатаминотрансфераза > 2,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или более чем в 3 раза выше ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печень
   • Креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН одновременно с креатинином

8, клиренс <50 мл/мин (измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный продукт или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD9291. вспомогательные вещества AZD9291 или препараты с аналогичной химической структурой или классом AZD9291 10, Женщины, кормящие грудью 11, Участие в планировании и проведении исследования (относится к персоналу AstraZeneca или персоналу в исследовательском центре) 12, Решение исследователя что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования