Тестирование AZD1775 в запущенных солидных опухолях с мутацией, называемой SETD2

Критерии включения:

• Когорта A: гистологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая злокачественная солидная опухоль, отличная от светлоклеточного почечно-клеточного рака, с прогрессированием по крайней мере после одной предшествующей системной терапии и наличием патогенной потери SETD2, обнаруженной в опухолевой ткани, обнаруженной с помощью Акта об улучшении клинических лабораторий (CLIA) - сертифицированная панель секвенирования следующего поколения (например, UCSF500, FoundationOne)

• Когорта B: пациенты с гистологически подтвержденным местно-распространенным или метастатическим светлоклеточным почечно-клеточным раком (со светлоклеточным компонентом при патологии), которые ранее получали по крайней мере одну системную терапию по поводу местно-распространенного или метастатического заболевания, включая ингибиторы тирозинкиназы и/или или ингибитор иммунных контрольных точек с признаками мутации SETD2 на панели секвенирования нового поколения, сертифицированной CLIA

  • Все отчеты о секвенировании следующего поколения (NGS) будут рассмотрены Советом по молекулярным опухолям Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) для проверки патогенности мутации SETD2. Каждый отчет NGS будет отредактирован для защищенной медицинской информации (PHI) перед отправкой из исследовательского центра в UCSF MTB.
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормальных институциональных пределов (WLN) или = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин = < 3 x ULN с прямым билирубином WLN у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы (= < 5 x ULN, если известны метастазы в печень)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН, ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 45 мл/мин (клиренс креатинина с мочой за 24 часа или расчет по уравнению Кокрофта-Голта)
• Любое предшествующее облучение должно быть завершено не менее чем за 7 дней до начала приема исследуемых препаратов, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения.
• Женщины-пациенты, которые не имеют детородного потенциала, и фертильные женщины с детородным потенциалом, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции за 2 недели до исследования и до 1 месяца после прекращения исследуемого лечения, которые не кормят грудью и имеют отрицательный результат сыворотки или анализ мочи на беременность в течение 3 дней до начала исследуемого лечения
• Пациенты мужского пола, желающие воздержаться или использовать барьерную контрацепцию (т. презервативы) на время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения
• Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения
• Прочитал и понял форму информированного согласия и дал письменное информированное согласие до любых процедур исследования

Критерий исключения:

• Использование противоракового препарата = < 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы AZD1775; для препаратов, у которых 5 периодов полувыведения составляет < 21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением предшествующего лечения и введением лечения AZD1775.
• Предыдущая лучевая терапия завершена = < 7 дней до начала приема исследуемых препаратов
• Большие хирургические вмешательства = < 28 дней от начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства = < 7 дней; не требуется период ожидания после установки катетера или другого центрального венозного доступа
• Токсичность > 1 степени после предшествующей терапии (за исключением алопеции или анорексии)
• пациент не может глотать пероральные препараты; Примечание: у пациента может не быть чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или он не может получать полное парентеральное питание (ППП).
• Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная противораковая терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной локальной лучевой терапии]), биологическая терапия или другие новые агенты не должны быть разрешены, пока пациент получает исследуемое лекарство; пациенты, получающие лечение аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать его по усмотрению исследователя.
• Известное злокачественное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), отличное от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемое как метастазирование без признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после лечения; необходимо отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг не менее чем за 14 дней до регистрации; пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Любая известная гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата AZD1775.
• Пациент принимал лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта, или другие продукты, о которых известно, что они чувствительны к субстратам CYP3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до 1-го дня лечения. дозировку и приостанавливали на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата; одновременный прием апрепитанта или фосапрепитанта во время данного исследования запрещен; использование в данном исследовании чувствительных субстратов CYP3A4, таких как аторвастатин, симвастатин и ловастатин; исследования транспортеров (in vitro) показали, что AZD1775 является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP); растительные препараты не допускаются на протяжении всего исследования; эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются ими: зверобой, кава, эфедра (ма хунг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; пациенты должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >= класс 2

  • Нестабильная стенокардия
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Острый инфаркт миокарда
  • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами
  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)
  • AZD1775 не следует назначать пациентам с желудочковой тахикардией типа «пируэт» в анамнезе, если не были устранены все факторы риска, способствовавшие возникновению желудочковой тахикардии; AZD1775 не изучался у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда.

• Среднее скорректированное значение интервала QT (QTc) в состоянии покоя по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс (т. е. степень 1 или выше) для мужчин и > 470 мс для женщин на электрокардиограмме (ЭКГ) до начала исследуемого лечения, полученное из 3 электрокардиограмм ( ЭКГ), снятые с интервалом 2-5 минут при включении в исследование, или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе

  • Если исходный QTc на скрининговой ЭКГ > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин:

    • Проверьте уровень калия и магния в сыворотке
    • Исправьте любую выявленную гипокалиемию и/или гипомагниемию и повторите ЭКГ для подтверждения интервала QTcF.
  • Для пациентов с исходной частотой сердечных сокращений (ЧСС) < 60 ударов в минуту или > 100 ударов в минуту кардиологом требуется ручное измерение интервала QT с применением поправки Фридериции к этому ручному измерению для определения QTc для рассмотрения приемлемости.
  • Примечание. Для пациентов с ЧСС 60–100 уд/мин ручное измерение интервала QTc НЕ требуется.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины; беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD1775 является ингибитором WEE1 с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD1775, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD1775.
• Предварительное лечение ингибитором WEE1