AZD1775 testen in gevorderde solide tumoren met een mutatie genaamd SETD2

Inclusiecriteria:

• Cohort A: histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor maligniteit anders dan heldercellig niercelcarcinoom met progressie op ten minste één eerdere systemische therapie en aanwezigheid van pathogeen verlies van SETD2 gedetecteerd in tumorweefsel gedetecteerd met behulp van een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - gecertificeerd sequencing-paneel van de volgende generatie (bijv. UCSF500, FoundationOne)

• Cohort B: Patiënten met histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd clearcell niercelcarcinoom (met clearcellcomponent op pathologie), die zijn behandeld met ten minste één eerdere systemische therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, inclusief tyrosinekinaseremmer en/of of immuuncontrolepuntremmer, met bewijs van SETD2-mutatie op CLIA-gecertificeerd volgende generatie sequencing-panel

  • Alle sequencingrapporten van de volgende generatie (NGS) zullen worden beoordeeld door de Molecular Tumor Board van de University of California in San Francisco (UCSF) om de pathogeniciteit van de SETD2-mutatie te verifiëren. Elk NGS-rapport wordt geredigeerd voor beschermde gezondheidsinformatie (PHI) voordat het vanaf de onderzoekslocatie wordt ingediend bij UCSF MTB.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen (WLN) of =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) bij patiënten met levermetastasen; of totaal bilirubine =< 3 x ULN met direct bilirubine WLN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal (=< 5 x ULN indien bekende levermetastasen)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN, OF
• Creatinineklaring >= 45 ml/min (24 uur creatinineklaring in urine of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking)
• Elke eerdere bestraling moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelen zijn voltooid en de patiënten moeten hersteld zijn van eventuele acute bijwerkingen vóór de start van de studiebehandeling
• Vrouwelijke patiënten die niet in de vruchtbare leeftijd zijn en vruchtbare vrouwen in de vruchtbare leeftijd die instemmen met het gebruik van adequate anticonceptiemaatregelen vanaf 2 weken voorafgaand aan het onderzoek en tot 1 maand na stopzetting van de studiebehandeling, die geen borstvoeding geven en die een negatief serum hebben of urine zwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Mannelijke patiënten die bereid zijn zich te onthouden of barrière-anticonceptie te gebruiken (d.w.z. condooms) voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden nadat de behandeling is gestopt
• Bereidheid en bekwaamheid om studie- en vervolgprocedures na te leven
• Heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier gelezen en begrepen en heeft voorafgaand aan enige studieprocedure schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik van kankerbehandelingsmedicijn =< 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis AZD1775; voor geneesmiddelen waarvan de 5 halfwaardetijden =< 21 dagen is minimaal 10 dagen tussen beëindiging van de eerdere behandeling en toediening van AZD1775-behandeling vereist
• Eerdere bestralingstherapie voltooid =< 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Grote chirurgische ingrepen =< 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen =< 7 dagen; geen wachttijd vereist na plaatsing van een port-a-cath of andere centrale veneuze toegang
• Graad > 1 toxiciteit door eerdere therapie (behalve alopecia of anorexia)
• Patiënt kan orale medicatie niet slikken; Opmerking: de patiënt heeft mogelijk geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde of ontvangt totale parenterale voeding (TPN)
• Geen enkele andere antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, hormonale antikankertherapie, radiotherapie [behalve palliatieve lokale radiotherapie]), biologische therapie of ander nieuw middel mag worden toegestaan ​​terwijl de patiënt studiemedicatie krijgt; patiënten die gedurende meer dan 6 maanden een behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) analoog ondergaan, mogen deelnemen aan het onderzoek en mogen doorgaan naar goeddunken van de onderzoeker
• Bekende maligne ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), anders dan neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen - gedefinieerd als metastase zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na de behandeling; moet gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan inschrijving geen systemische corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen; patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren
• Elke bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel AZD1775
• Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept gehad of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, of dat ze matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn die 2 weken vóór dag 1 van de behandeling niet kunnen worden stopgezet. dosering en ingehouden tijdens het onderzoek tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; gelijktijdige toediening van aprepitant of fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden; het gebruik van gevoelige substraten van CYP3A4, zoals atorvastatine, simvastatine en lovastatine, is ook verboden in deze studie; transporterstudies (in vitro) hebben aangetoond dat AZD1775 een remmer is van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP); kruidenpreparaten zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan; deze kruidenmedicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma hung), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto en ginseng; patiënten moeten stoppen met het gebruik van deze kruidengeneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) >= klasse 2

  • Instabiele angina pectoris
  • Congestief hartfalen
  • Acuut myocardinfarct
  • Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie
  • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking)
  • AZD1775 mag niet worden gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van torsades de pointes, tenzij alle risicofactoren die hebben bijgedragen aan torsades zijn gecorrigeerd; AZD1775 is niet onderzocht bij patiënten met ventriculaire aritmieën of een recent myocardinfarct

• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) > 450 ms (d.w.z. graad 1 of hoger) voor mannen en > 470 ms voor vrouwen op een elektrocardiogram (ECG) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling verkregen uit 3 elektrocardiogrammen ( ECG's) verkregen met een tussenpoos van 2-5 minuten bij aanvang van het onderzoek, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom

  • Als baseline QTc op screening-ECG > 450 ms is voor mannen of > 470 ms voor vrouwen:

    • Controleer de serumspiegels van kalium en magnesium
    • Corrigeer eventueel geïdentificeerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie en herhaal het ECG om het QTcF-interval te bevestigen
  • Voor patiënten met een uitgangshartslag (HR) < 60 bpm of > 100 bpm is handmatige meting van het QT-interval door een cardioloog vereist, met Fridericia-correctie toegepast op die handmatige meting om de QTc te bepalen voor geschiktheidsoverweging
  • Opmerking: Voor patiënten met HR 60-100 bpm is handmatige meting van het QTc-interval NIET vereist
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD1775 een WEE1-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD1775, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD1775
• Voorafgaande behandeling met WEE1-remmer