Исследование KZR-616 у пациентов с СКВ с волчаночным нефритом и без него (MISSION)

Ключевые критерии включения:

ФАЗА 1b (полностью зачисленные):

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включительно)
• Индекс массы тела (ИМТ) 18-40 кг/м2
• Соответствует классификационным критериям Международной сотрудничающей клиники системной волчанки (SLICC) 2012 г. для СКВ

• Иметь хотя бы одно из следующего при скрининге в центральной лаборатории:

  1. Положительный тест на антинуклеарные антитела (АНА) (1:80 или выше); или
  2. Антитела к двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоте (дцДНК) повышены до уровня выше нормы (т.е. положительные результаты); или
  3. Антитела к Смиту повышены выше нормы (т. е. положительные результаты)
• Активная СКВ, на которую указывает Индекс активности системной красной волчанки 2000 (SLEDAI-2K), общий балл ≥4 при скрининге

• Должен получить 1 или более из следующих препаратов для лечения СКВ, каждый из которых вводился в минимальной дозе или выше указанной в течение не менее 12 недель (если не было прекращено или доза не была скорректирована с учетом документированной токсичности, связанной с лекарственным средством, или размера/массы):

  1. Гидроксихлорохин 200 мг перорально в день в сочетании с преднизоном 10 мг в день или эквивалентом
  2. ММФ перорально 1 г/день или МПА перорально 720 мг/день
  3. Метотрексат перорально или подкожно 15 мг/нед или лефлуномид перорально 10 мг/день
  4. Азатиоприн (AZA) 100 мг/день или 6-меркаптопурин 50 мг/день (50 или 25 мг/день соответственно разрешены в случаях документально подтвержденного полиморфизма тиопуринметилтрансферазы [TPMT]) перорально
  5. Циклоспорин или такролимус в дозах, документально подтвержденных для поддержания не менее 100 или 5 нг/мл в течение необходимого периода времени соответственно.
  6. Циклофосфамид 500 мг внутривенно (в/в) каждые 2 недели или 500 мг/м2 в/в 1 раз в месяц
  7. Белимумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели в 3 приема, затем по 10 мг/кг каждые 4 недели; или 200 мг подкожно еженедельно
  8. Ритуксимаб 1 г в/в (можно ввести по 500 мг дважды)

• Приемлемые лабораторные значения скрининга, вызывающие озабоченность, в том числе:

  1. Адекватные гематологические критерии
  2. Адекватная функция печени
  3. рСКФ ≥40 мл/мин/1,73 м2
  4. IgG ≥500 мг/дл
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест мочи на беременность до введения первой дозы
• Пациенты мужского пола должны использовать эффективный метод контрацепции (например, презерватив со спермицидом) с момента подписания МКФ до завершения ими исследования

ЭТАП 2 (зачисление):

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включительно)
• ИМТ ≥18 кг/м2
• Соответствует критериям классификации SLICC 2012 года для СКВ.

• По крайней мере, одно из следующего при скрининге в центральной лаборатории:

  1. Положительный тест на АНА; или
  2. Антитела к дцДНК повышены выше нормы; или
  3. Антитело против Смита при скрининге повышено выше нормы
• Активный волчаночный нефрит с UPCR ≥1,0, измеренный в 24-часовом сборе мочи
• В настоящее время получает один или несколько иммунодепрессантов
• Биопсия почки с гистологическим диагнозом ВН (ISN/RPS) Классы III, IV-S или IV-G, (A) или (A/C) +/- Класс V

• Приемлемые лабораторные значения скрининга, вызывающие озабоченность, в том числе:

  1. Адекватные гематологические критерии
  2. Адекватная функция печени
  3. рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2
  4. IgG ≥500 мг/дл
• Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный тест мочи на беременность при исходном уровне.
• Пациенты-мужчины с партнершей, способной к деторождению, должны быть либо врожденно стерильными, либо хирургически стерильными (в результате вазэктомии), либо быть готовыми использовать презерватив в дополнение к тому, чтобы их партнерша использовала другую форму контрацепции.

Ключевые критерии исключения:

ФАЗА 1b (полностью зачисленные):

• Активное поражение центральной нервной системы аутоиммунным заболеванием, требующим специфического терапевтического вмешательства в течение 60 дней до первого дня исследуемого лечения.
• Наличие другого ревматического (перекрывающегося) заболевания, которое может исказить клинические оценки в исследовании.
• Антифосфолипидный синдром в анамнезе с тромбоэмболическими осложнениями в течение 12 месяцев после скрининга или отсутствие адекватного режима антикоагулянтной терапии. Однако наличие только антифосфолипидных антител (без истории тромбоэмболии) не является исключением.

• Получение любого из следующих видов лечения в течение следующих периодов времени до скрининга

  1. Системные кортикостероиды ≥ 100 мг преднизона или эквивалента: 4 недели
  2. Внутрисуставная терапия, такая как кортикостероиды или препараты гиалуроновой кислоты: 4 недели
  3. Внутривенный иммуноглобулин (IVIg): 4 недели
  4. Другие небиологические иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус: 4 недели
  5. Циклофосфамид: 12 недель
  6. Антагонисты цитокинов, включая, помимо прочего, антагонисты интерлейкина (IL)-1, IL-6, IL-17, IL-12/23, IL-23, интерферона (IFN), интегрина и фактора некроза опухоли (TNF)-α : 12 недель
  7. Терапия, истощающая В-клетки (например, ритуксимаб): 24 недели с уровнями циркулирующих кластеров дифференцировки 19+ (CD19+) В-клеток в пределах нормы или 48 недель, если число CD19+ недоступно.
  8. Белимумаб, абатацепт или атацицепт: 12 недель
  9. Другие биологические препараты или исследуемые препараты: 8 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше
  10. Переливание крови, эритроцитарной массы, тромбоцитов или лечение плазмаферезом или плазмаферезом: 6 недель

• У пациента недавно была серьезная или текущая инфекция, или риск серьезной инфекции

  1. Острые или хронические инфекции:

     • Требуется системная антибиотикотерапия, противогрибковая или противовирусная (противомикробная) терапия в течение 14 дней после 1-й недели, 1-го дня
     • Требование госпитализации или курса внутривенной противомикробной терапии в течение 24 недель до скрининга
  2. Тяжелые и/или диссеминированные вирусные инфекции и/или оппортунистические инфекции в анамнезе
  3. Известная серопозитивность или активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
  4. Активная, хроническая или разрешенная инфекция гепатита В или гепатита С
  5. История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
  6. Активный или латентный туберкулез (ТБ), подтвержденный рентгенографией органов грудной клетки в течение 12 недель до скрининга и/или QuantiFERON®-TB Gold при скрининге
  7. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 12 недель после первого дня исследуемого лечения (неделя 1, день 1)
  8. Первичный иммунодефицит (если иное не считается, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя, придающим клинически незначительный риск инфекции, такой как дефицит иммуноглобулина A (IgA), C1q, C2 или C4 без истории рецидивирующих инфекций [3 или больше инфекций за 1 год, требующих антимикробной терапии])
• История любого сопутствующего заболевания, которое требовало лечения пероральными или парентеральными кортикостероидами в течение более 2 недель в течение последних 24 недель до подписания МКФ.
• Клинические признаки значительных нестабильных или неконтролируемых острых или хронических заболеваний
• Рак в анамнезе, за исключением рака in situ, который был полностью удален или подвергся радикальному лечению рака без признаков заболевания в течение > 5 лет.
• Крупная операция в течение 4 недель до подписания МКФ или крупная операция, запланированная в течение периода исследования

ЭТАП 2 (зачисление):

• Любое из следующего: диализ в течение 12 месяцев до скрининга, быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН), хроническое заболевание почек, не связанное с волчаночным нефритом, >50% склерозированных клубочков при последней биопсии почки
• Наличие другого ревматического (перекрывающегося) заболевания, которое может исказить клинические оценки в исследовании. Допускаются вторичная сухая или синдром Шегрена и синдром антифосфолипидных антител.
• История антифосфолипидного синдрома с историей тромбоэмболических событий в течение 12 месяцев после скрининга
• Активное поражение центральной нервной системы аутоиммунным заболеванием, требующим специфического терапевтического вмешательства в течение 60 дней до первого дня исследуемого лечения.
• Активная или хроническая инфекция

• Пациент имеет или имел любое из следующего:

  1. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
  2. Активный или нелеченый латентный ТБ согласно QuantiFERON-TB Gold при скрининге
  3. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 12 недель после исходного уровня (1-я неделя, 1-й день)
  4. Первичный иммунодефицит (если, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя, не рассматривается иное как придающий клинически незначительный риск инфекции, такой как дефицит IgA, C1q, C2 или C4 без истории рецидивирующих инфекций [3 или более инфекций в 1 год, требующий антимикробной терапии])
  5. Первичная трансплантация гемопоэтических клеток или паренхиматозных органов
• Любое активное или подозреваемое злокачественное новообразование или документально подтвержденное злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет до скрининга.