Um estudo de KZR-616 em pacientes com LES com e sem nefrite lúpica (MISSION)

Principais Critérios de Inclusão:

FASE 1b (totalmente inscrito):

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos (inclusive)
• Índice de Massa Corporal (IMC) de 18-40 kg/m2
• Preenche os critérios de classificação 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) para LES

• Tenha pelo menos um dos seguintes itens na triagem por laboratório central:

  1. Teste de anticorpo antinuclear (ANA) positivo (1:80 ou superior); ou
  2. Anticorpos anti-ácido desoxirribonucleico de cadeia dupla (dsDNA) elevados acima do normal (i.e. resultados positivos); ou
  3. Anticorpo anti-Smith elevado acima do normal (ou seja, resultados positivos)
• LES ativo conforme indicado por um Índice de Atividade da Doença de Lúpus Eritematoso Sistêmico 2000 (SLEDAI-2K) pontuação total ≥4 na triagem

• Deve ter recebido 1 ou mais das seguintes terapias para LES, cada uma administrada em ou acima da dose mínima indicada por pelo menos 12 semanas (a menos que descontinuado ou com dose ajustada para toxicidade documentada relacionada ao medicamento ou tamanho/peso):

  1. Hidroxicloroquina 200 mg por via oral diariamente em combinação com prednisona 10 mg diariamente ou equivalente
  2. MMF por via oral 1 g/dia ou MPA por via oral 720 mg/dia
  3. Metotrexato por via oral ou SC 15 mg/semana, ou leflunomida por via oral 10 mg/dia
  4. Azatioprina (AZA) 100 mg/dia ou 6-mercaptopurina 50 mg/dia (50 ou 25 mg/dia, respectivamente, permitido em casos de polimorfismo documentado da tiopurina metiltransferase [TPMT]) por via oral
  5. Ciclosporina ou tacrolimus em doses documentadas para manter pelo menos 100 ou 5 ng/mL durante a duração necessária, respectivamente
  6. Ciclofosfamida 500 mg por via intravenosa (IV) a cada 2 semanas ou 500 mg/m2 IV uma vez por mês
  7. Belimumabe 10 mg/kg IV a cada 2 semanas por 3 doses, seguido de 10 mg/kg a cada 4 semanas; ou 200 mg SC semanalmente
  8. Rituximabe 1 g IV (pode ser administrado em 500 mg duas vezes)

• Valores laboratoriais aceitáveis ​​de triagem preocupantes, incluindo:

  1. Critérios hematológicos adequados
  2. Função hepática adequada
  3. eGFR ≥40 mL/min/1,73 m2
  4. IgG ≥500 mg/dL
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérico negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo antes da primeira dose
• Os doentes do sexo masculino devem utilizar um método contracetivo eficaz (p. preservativo com espermicida) desde a assinatura do TCLE até a conclusão do estudo

FASE 2 (inscrição):

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos (inclusive)
• IMC de ≥18kg/m2
• Preenche os critérios de classificação SLICC 2012 para LES

• Pelo menos um dos seguintes na triagem por laboratório central:

  1. Teste FAN positivo; ou
  2. Anticorpos anti-dsDNA elevados acima do normal; ou
  3. Anticorpo anti-Smith na triagem elevado acima do normal
• Nefrite lúpica ativa com UPCR ≥1,0 ​​medido em coleta de urina de 24 horas
• Atualmente recebendo um ou mais agentes imunossupressores
• Biópsia renal com diagnóstico histológico de NL (ISN/RPS) Classes III, IV-S ou IV-G, (A) ou (A/C) +/- Classe V

• Valores laboratoriais aceitáveis ​​de triagem preocupantes, incluindo:

  1. Critérios hematológicos adequados
  2. Função hepática adequada
  3. eGFR ≥30mL/min/1,73 m2
  4. IgG ≥500 mg/dL
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na linha de base
• Pacientes do sexo masculino com uma parceira em idade fértil devem ser estéreis congenitamente ou cirurgicamente estéreis (por vasectomia) ou dispostos a usar preservativo, além de fazer com que sua parceira use outra forma de contracepção

Principais Critérios de Exclusão:

FASE 1b (totalmente inscrito):

• Envolvimento ativo do sistema nervoso central por doença autoimune que requer intervenção terapêutica específica dentro de 60 dias antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
• Presença de outra doença reumática (sobreposição) que pode confundir as avaliações clínicas no estudo.
• História de síndrome antifosfolipídica com evento tromboembólico dentro de 12 meses de triagem ou não em um regime de anticoagulação adequado. No entanto, a presença isolada de anticorpos antifosfolípides (sem história de evento tromboembólico) não é excludente.

• Recebimento de qualquer um dos seguintes tratamentos dentro dos seguintes prazos antes da Triagem

  1. Corticosteroides sistêmicos ≥ 100 mg de prednisona ou equivalente: 4 semanas
  2. Terapias intra-articulares, como corticosteróides ou preparações de ácido hialurônico: 4 semanas
  3. Imunoglobulina intravenosa (IVIg): 4 semanas
  4. Outros agentes imunossupressores não biológicos, como ciclosporina, tacrolimus: 4 semanas
  5. Ciclofosfamida: 12 semanas
  6. Antagonistas de citocinas, incluindo, entre outros, antagonistas de interleucina (IL)-1, IL-6, IL-17, IL-12/23, IL-23, interferon (IFN), integrina e fator de necrose tumoral (TNF)-α : 12 semanas
  7. Terapias de depleção de células B (por exemplo, rituximabe): 24 semanas com níveis de aglomerado de diferenciação circulante 19+ (CD19+) células B dentro dos limites normais ou 48 semanas se a contagem de CD19+ não estiver disponível
  8. Belimumabe, abatacept ou atacicept: 12 semanas
  9. Outros medicamentos biológicos ou experimentais: 8 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
  10. Transfusão de sangue, concentrado de hemácias, plaquetas ou tratamento com plasmaférese ou troca de plasma: 6 semanas

• O paciente teve infecção recente grave ou em curso, ou risco de infecção grave

  1. Infecções agudas ou crônicas:

     • Requer terapia sistêmica antibiótica, antifúngica ou antiviral (antimicrobiana) dentro de 14 dias da Semana 1, Dia 1
     • Exigindo hospitalização ou um curso de terapia antimicrobiana IV dentro de 24 semanas antes da triagem
  2. História de infecções virais graves e/ou disseminadas e/ou infecções oportunistas
  3. Soropositividade conhecida ou infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  4. Infecção por hepatite B ou hepatite C ativa, crônica ou resolvida
  5. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva
  6. Tuberculose (TB) ativa ou latente, conforme sugerido por radiografia de tórax nas 12 semanas anteriores à triagem e/ou QuantiFERON®-TB Gold na triagem
  7. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 12 semanas do primeiro dia de tratamento do estudo (Semana 1, Dia 1)
  8. Imunodeficiência primária (a menos que considerado de outra forma, na opinião do investigador e do monitor médico, para conferir um risco de infecção clinicamente insignificante, como deficiência de imunoglobulina A (IgA), C1q, C2 ou C4 sem histórico de infecções recorrentes [3 ou mais infecções em 1 ano requerendo terapia antimicrobiana])
• História de qualquer doença concomitante que tenha exigido tratamento com corticosteroides orais ou parenterais por mais de 2 semanas nas últimas 24 semanas antes da assinatura do TCLE
• Evidência clínica de doenças agudas ou crônicas instáveis ​​ou descontroladas significativas
• História de câncer, exceto para câncer in situ que foi completamente extirpado ou tratado de forma curativa sem sinais de doença por > 5 anos
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de assinar o TCLE ou cirurgia de grande porte planejada durante o período do estudo

FASE 2 (inscrição):

• Qualquer um dos seguintes: diálise dentro de 12 meses antes da triagem, glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN), doença renal crônica não decorrente de nefrite lúpica, >50% de glomérulos esclerosados ​​na biópsia renal mais recente
• Presença de outra doença reumática (sobreposição) que pode confundir as avaliações clínicas no estudo. Sicca secundária ou síndrome de Sjögren e síndrome do anticorpo antifosfolípide são permitidos
• História de síndrome antifosfolípide com história de evento tromboembólico dentro de 12 meses após a triagem
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central por doença autoimune que requer intervenção terapêutica específica dentro de 60 dias antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
• Infecção ativa ou crônica

• O paciente tem ou teve qualquer um dos seguintes:

  1. Leucoencefalopatia multifocal progressiva
  2. TB latente ativa ou não tratada, por QuantiFERON-TB Gold na triagem
  3. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 12 semanas da linha de base (Semana 1, Dia 1)
  4. Imunodeficiência primária (a menos que considerado de outra forma, na opinião do investigador e do monitor médico, para conferir um risco de infecção clinicamente insignificante, como deficiência em IgA, C1q, C2 ou C4 sem histórico de infecções recorrentes [3 ou mais infecções em 1 ano necessitando de terapia antimicrobiana])
  5. Transplante primário de células hematopoiéticas ou órgãos sólidos
• Qualquer malignidade ativa ou suspeita ou história de malignidade documentada nos últimos 5 anos antes da triagem