Стереотаксическая лучевая терапия тела и иммунотерапия авелумабом для лечения злокачественной мезотелиомы

Критерии включения:

• Пациент желает и может дать письменное информированное согласие на исследование.
• Возраст пациента ≥ 18 лет на момент согласия.
• Гистологически или цитологически подтвержденная злокачественная мезотелиома плевры или брюшины (MPM).
• Нет планов хирургической резекции.
• По крайней мере, одна предшествующая линия системной терапии. Примечание. Пациенты, ранее получавшие иммунотерапию, имеют право на участие.
• По крайней мере одно целевое поражение, подходящее для паллиативной SBRT, и одно нецелевое поражение
• Оценка производительности Карновского (KPS) ≥ 70%
• Если женщина имеет детородный потенциал, должна быть готова использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение как минимум одного месяца до, во время и в течение 2 месяцев после окончания активной терапии.

• Адекватная функция органа, определяемая как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 тыс./мкл.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 тыс./мкл.
  • Адекватная функция почек, определяемая расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или креатинином сыворотки ≤ 1,5 x ULN
  • Гемоглобин > 9 г/дл (разрешено предварительное переливание)
  • Уровень общего билирубина ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
  • Уровни АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН или уровни АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН (для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).
• Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает другую исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Предыдущая лучевая терапия, исключающая SBRT
• Непрерывное использование кислорода
• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Пациенты с быстрым прогрессированием предшествующей иммунотерапии, по решению лечащего врача, не подходят.

• Предшествующая терапия:

  1. Лечение моноклональными антителами в течение 4 недель до исследования День 1 или отсутствие восстановления (т. е. ≥ степени 1 на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных введением агентов
  2. Предшествующая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия в течение 4 недель до дня исследования 1 или отсутствие выздоровления (т. е. ≥ 1 степени на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом (за исключением нейропатии 2 степени).
  3. Предшествующая терапия антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированному с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарственное средство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) в течение 4 недель до начала исследования День 1 или не восстановились (т. е. >/= степень 1 на исходном уровне) от нежелательных явлений

• Сопутствующие заболевания или предшествующие состояния:

  1. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
  2. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
  3. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
  4. Известный анамнез активного туберкулеза (туберкулеза).
  5. Известный анамнез ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
  6. Активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) при скрининге или положительные серологические исследования, указывающие на предшествующую инфекцию.
  7. Активная инфекция, требующая системной терапии.
  8. Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
  9. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.

• Беременные женщины или женщины, кормящие грудью или способные к деторождению и не использующие высокоэффективный метод контроля над рождаемостью в течение как минимум одного месяца до включения в исследование. Если существует риск контрацепции, мужчины и женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 60 дней после последнего лечения авелумабом.

  а. Высокоэффективная контрацепция включает либо 2 барьерных метода (диафрагма, презерватив партнера, медная внутриматочная спираль, губка или спермицид), либо 1 барьерный метод и 1 гормональный метод (любой зарегистрированный и имеющийся в продаже пероральный, подкожный, внутриматочный или внутримышечный контрацептив, который содержит эстроген и/или прогестерон).

• Вакцинация в течение 4 недель до первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.

• Одновременное применение следующих лекарственных средств

  1. Любая экспериментальная противораковая терапия.
  2. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия или биологическая терапия. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии).
  3. Иммунодепрессанты, включая, помимо прочего, системные кортикостероиды (преднизон > 10 мг/день или эквивалент), метотрексат, азатиоприн и блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Допустимо использование иммуносупрессивных препаратов для лечения НЯ, связанных с исследуемым продуктом, у субъектов с аллергией на контраст. Кроме того, разрешено использование ингаляционных и интраназальных кортикостероидов.
• Известные противопоказания к лучевой терапии