Radioterapia corporea stereotassica e immunoterapia con Avelumab per il trattamento del mesotelioma maligno

Criterio di inclusione:

• - Paziente disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio.
• Età del paziente ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Mesotelioma maligno pleurico o peritoneale (MPM) confermato istologicamente o citologicamente.
• Nessun piano per la resezione chirurgica.
• Almeno una precedente linea di terapia sistemica. Nota: i pazienti sottoposti a precedente immunoterapia sono idonei.
• Almeno una lesione target appropriata per SBRT palliativa e una lesione non target
• Punteggio delle prestazioni Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Se in età fertile, deve essere disposto a utilizzare una modalità contraccettiva altamente efficace per almeno un mese prima, durante e per 2 mesi dopo la fine della terapia attiva

• Adeguata funzione d'organo, definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5K/mcL.
  • Conta piastrinica ≥ 100K/mcL.
  • Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Emoglobina > 9 g/dL (previa trasfusione consentita)
  • Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del range normale (ULN).
  • Livelli di AST e ALT ≤ 2,5 × ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
• Se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

Criteri di esclusione:

• Partecipa attualmente e riceve un'altra terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Precedente radioterapia che preclude SBRT
• Uso continuo di ossigeno
• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
• I pazienti che sono rapidamente progrediti con una precedente immunoterapia, come stabilito dal medico curante, non sono idonei.

• Terapie precedenti:

  1. Trattamento con un anticorpo monoclonale nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè ≥ Grado 1 al basale) dagli eventi avversi dovuti agli agenti somministrati
  2. Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole, entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio o non si è ripresa (cioè, ≥ Grado 1 al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza (esclusa la neuropatia di Grado 2).
  3. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del punto di controllo) entro 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio o non si è ripreso (cioè >/= Grado 1 al basale) dagli eventi avversi

• Comorbidità o condizioni precedenti:

  1. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
  2. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
  3. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
  4. Storia nota di tubercolosi attiva (tubercolosi).
  5. Storia nota di HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
  6. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening o sierologie positive che indicano un'infezione precedente.
  7. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  8. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
  9. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.

• Donne in gravidanza o donne che allattano o in età fertile e che non utilizzano un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per almeno un mese prima dell'iscrizione. Se esiste il rischio di contraccezione, i soggetti di sesso maschile e femminile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 60 giorni dopo l'ultimo trattamento con avelumab.

  un. La contraccezione altamente efficace include 2 metodi di barriera (diaframma, preservativo del partner, dispositivo intrauterino di rame, spugna o spermicida), o 1 metodo di barriera e 1 metodo ormonale (qualsiasi agente contraccettivo orale, sottocutaneo, intrauterino o intramuscolare registrato e commercializzato che contiene un estrogeno e/o un progesterone).

• La vaccinazione nelle 4 settimane precedenti la prima dose di avelumab e durante il periodo di sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.

• Uso concomitante dei seguenti farmaci

  1. Qualsiasi terapia antitumorale sperimentale.
  2. Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica concomitante. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
  3. Farmaci immunosoppressori inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi sistemici (>10 mg/die di prednisone o equivalente), metotrexato, azatioprina e bloccanti del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). È accettabile l'uso di farmaci immunosoppressori per la gestione degli eventi avversi correlati al prodotto sperimentale, in soggetti con allergie al mezzo di contrasto. Inoltre, è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e intranasale.
• Controindicazioni note alla radioterapia