Radioterapia corporal estereotáctica e inmunoterapia con avelumab para el tratamiento del mesotelioma maligno

Criterios de inclusión:

• Paciente dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Edad del paciente ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Mesotelioma pleural o peritoneal maligno confirmado histológica o citológicamente (MPM).
• No hay planes para la resección quirúrgica.
• Al menos una línea previa de terapia sistémica. Nota: Los pacientes con inmunoterapia previa son elegibles.
• Al menos una lesión diana apropiada para SBRT paliativa y una lesión no diana
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %
• Si está en edad fértil, debe estar dispuesta a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos un mes antes, durante y 2 meses después del final de la terapia activa.

• Función adecuada del órgano, definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5K/mcL.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100K/mcL.
  • Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN
  • Hemoglobina > 9g/dL (transfusión previa permitida)
  • Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN)
  • Niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
• Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe otra terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Radioterapia previa que excluye la SBRT
• Uso continuo de oxígeno
• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
• Los pacientes que progresaron rápidamente con la inmunoterapia previa, según lo determine el médico tratante, no son elegibles.

• Terapias previas:

  1. Tratamiento con un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≥ Grado 1 al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados
  2. Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida, dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≥ Grado 1 al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente (excluyendo la neuropatía de Grado 2).
  3. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, >/= Grado 1 al inicio del estudio) de los eventos adversos

• Comorbilidades o Condiciones Previas:

  1. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
  2. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
  3. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
  4. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (tuberculosis).
  5. Antecedentes conocidos de VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
  6. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección o serologías positivas que indiquen una infección previa.
  7. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
  8. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
  9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.

• Mujeres embarazadas o mujeres que están amamantando o en edad fértil y que no usan un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos un mes antes de la inscripción. Si existe el riesgo de anticoncepción, los sujetos masculinos y femeninos deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 60 días después del último tratamiento con avelumab.

  una. La anticoncepción altamente efectiva incluye 2 métodos de barrera (diafragma, condón de la pareja, dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida), o 1 método de barrera y 1 método hormonal (cualquier agente anticonceptivo oral, subcutáneo, intrauterino o intramuscular registrado y comercializado que contiene un estrógeno y/o un agente de progesterona).

• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.

• Uso concomitante de los siguientes medicamentos

  1. Cualquier terapia contra el cáncer en investigación.
  2. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica concurrentes. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
  3. Medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente), metotrexato, azatioprina y bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Es aceptable el uso de medicamentos inmunosupresores para el manejo de AA relacionados con el producto en investigación, en sujetos con alergias al contraste. Además, se permite el uso de corticoides inhalados e intranasales.
• Contraindicaciones conocidas de la radioterapia