Stereotaktinen kehon sädehoito ja avelumabiimmunoterapia pahanlaatuisen mesoteliooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas, joka haluaa ja pystyy antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen.
• Potilaan ikä ≥ 18 suostumushetkellä.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen pleura- tai peritoneaalinen mesoteliooma (MPM).
• Ei suunnitelmia leikkaukseen.
• Vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoitolinja. Huomautus: Aiempaa immunoterapiaa saaneet potilaat ovat kelpoisia.
• Vähintään yksi kohdennettava leesio, joka soveltuu palliatiiviseen SBRT:hen, ja yksi ei-kohdeleesio
• Karnofskyn suorituskykypisteet (KPS) ≥ 70 %
• Jos olet hedelmällisessä iässä, hänen on oltava valmis käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään kuukauden ajan ennen aktiivisen hoidon päättymistä, sen aikana ja 2 kuukautta sen jälkeen

• Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 K/mcL.
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100K/mcL.
  • Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan tai seerumin kreatiniiniarvolla ≤ 1,5 x ULN
  • Hemoglobiini > 9g/dl (ennakkosiirto sallittu)
  • Kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
  • ASAT- ja ALAT-tasot ≤ 2,5 × ULN tai AST- ja ALAT-tasot ≤ 5 x ULN (henkilöille, joilla on dokumentoitu metastaattinen maksasairaus).
• Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Tällä hetkellä osallistuu ja saa toista tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Aikaisempi sädehoito, joka estää SBRT:n
• Jatkuva hapen käyttö
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö, PAITSI seuraavissa: a. intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio); b. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa; c. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai kilpirauhasen vajaatoimintaa tai liikatoimintaa sairastavat potilaat, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia. Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen formulaatioiden aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Potilaat, jotka ovat edenneet nopeasti aikaisemmassa immunoterapiassa hoitavan lääkärin määräämällä tavalla, eivät ole kelvollisia.

• Aikaisemmat terapiat:

  1. Hoito monoklonaalisella vasta-aineella 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai se ei ole toipunut (eli ≥ aste 1 lähtötilanteessa) annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista
  2. Aikaisempi kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai ei ole toipunut (eli ≥ aste 1 lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista (lukuun ottamatta asteen 2 neuropatiaa).
  3. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin) 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai se ei ole toipunut (eli >/= aste 1 lähtötilanteessa) haittatapahtumista

• Liitännäissairaudet tai aikaisemmat tilat:

  1. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
  2. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
  3. Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
  4. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (tuberkuloosi).
  5. Tunnettu HIV tai tunnettu hankittu immuunikato-oireyhtymä.
  6. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) seulonnassa tai positiiviset serologiat, jotka osoittavat aiemman infektion.
  7. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
  8. Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
  9. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Associationin luokitusluokka II ), tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.

• Raskaana olevat tai imettävät tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole käyttäneet erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään kuukauteen ennen ilmoittautumista. Jos ehkäisyn riski on olemassa, miesten ja naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 60 päivän ajan viimeisen avelumabihoidon jälkeen.

  a. Erittäin tehokas ehkäisy sisältää joko 2 estemenetelmää (kalvo, kumppanin kondomi, kuparinen kohdunsisäinen laite, sieni tai siittiömyrkky) tai yhden estemenetelmän ja yhden hormonaalisen menetelmän (mikä tahansa suun kautta otettava, ihonalainen, kohdunsisäinen tai lihaksensisäinen rekisteröity ja markkinoitu ehkäisyvalmiste, joka sisältää estrogeenia ja/tai progesteroniainetta).

• Rokotus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä avelumabiannosta ja tutkimuksen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista.

• Seuraavien lääkkeiden samanaikainen käyttö

  1. Mikä tahansa tutkittava syöpähoito.
  2. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, immunoterapia tai biologinen hoito. Hormonien samanaikainen käyttö muihin kuin syöpään liittyviin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen ja hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
  3. Immunosuppressiiviset lääkkeet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeemiset kortikosteroidit (> 10 mg/vrk prednisoni tai vastaava), metotreksaatti, atsatiopriini ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) salpaajat. Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö tutkimustuotteisiin liittyvien haittavaikutusten hoitoon potilailla, joilla on varjoaineallergia, on hyväksyttävää. Lisäksi inhaloitavien ja intranasaalisten kortikosteroidien käyttö on sallittua.
• Tunnetut vasta-aiheet sädehoidolle