Radioterapia estereotáxica corporal e imunoterapia com avelumabe para tratamento de mesotelioma maligno

Critério de inclusão:

• Paciente disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Idade do paciente ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Mesotelioma maligno pleural ou peritoneal (MPM) confirmado histológica ou citologicamente.
• Sem planos de ressecção cirúrgica.
• Pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica. Nota: Os pacientes em imunoterapia prévia são elegíveis.
• Pelo menos uma lesão alvo apropriada para SBRT paliativo e uma lesão não alvo
• Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Se tiver potencial para engravidar, deve estar disposto a usar um modo de contracepção altamente eficaz por pelo menos um mês antes, durante e por 2 meses após o término da terapia ativa

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/mcL.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100K/mcL.
  • Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Hemoglobina > 9g/dL (transfusão prévia permitida)
  • Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (ULN)
  • Níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
• Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do início da terapia.

Critério de exclusão:

• Atualmente participando e recebendo outra terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Radioterapia prévia impedindo SBRT
• Uso contínuo de oxigênio
• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3)
• Pacientes que progrediram rapidamente com imunoterapia anterior, conforme determinado pelo médico assistente, não são elegíveis.

• Terapias anteriores:

  1. Tratamento com um anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, ≥ Grau 1 na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados
  2. Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas, dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, ≥ Grau 1 na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente (excluindo neuropatia de Grau 2).
  3. Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, >/= Grau 1 na linha de base) de eventos adversos

• Comorbidades ou Condições Prévias:

  1. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
  2. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
  3. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
  4. História conhecida de tuberculose ativa (tuberculose).
  5. História conhecida de HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
  6. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem ou sorologias positivas indicando infecção prévia.
  7. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
  8. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
  9. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.

• Mulheres grávidas ou mulheres que estejam amamentando ou com potencial para engravidar e que não usem um método anticoncepcional altamente eficaz por pelo menos um mês antes da inscrição. Se houver risco de contracepção, os indivíduos do sexo masculino e feminino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por pelo menos 60 dias após o último tratamento com avelumabe.

  uma. A contracepção altamente eficaz inclui 2 métodos de barreira (diafragma, preservativo pelo parceiro, dispositivo intrauterino de cobre, esponja ou espermicida) ou 1 método de barreira e 1 método hormonal (qualquer agente contraceptivo oral, subcutâneo, intrauterino ou intramuscular registrado e comercializado que contém um agente de estrogênio e/ou progesterona).

• A vacinação dentro de 4 semanas antes da primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.

• Uso concomitante dos seguintes medicamentos

  1. Qualquer terapia anticancerígena em investigação.
  2. Qualquer quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica concomitante. O uso concomitante de hormônios para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes e terapia de reposição hormonal) é aceitável.
  3. Medicamentos imunossupressores incluindo, entre outros, corticosteroides sistêmicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente), metotrexato, azatioprina e bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). O uso de medicamentos imunossupressores para o manejo de EAs relacionados ao produto experimental, em indivíduos com alergias ao contraste, é aceitável. Além disso, é permitido o uso de corticosteroides inalatórios e intranasais.
• Contra-indicações conhecidas à radioterapia