Исследование по тестированию различных доз BI 836880 в сочетании с эзабенлимабом у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого с последующими другими типами прогрессирующих солидных опухолей

Критерии включения:

Часть 1:

• Совершеннолетие (согласно местному законодательству, обычно ≥ 18 лет) на момент скрининга.
• Патологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный НМРЛ с доступной экспрессией PDL-1 и >1% по данным ИГХ (как определено сопутствующим диагностическим тестом пембролизумаба, определенным в соответствующей местной патологоанатомической лаборатории.
• Отсутствие предыдущего лечения ингибитором контрольной точки. Или пациенты, получающие лечение на основе ингибиторов контрольных точек в качестве последней терапии перед включением в исследование.
• Задокументированное прогрессирование или рецидив заболевания (на основании оценки исследователя) во время или после завершения не менее 2 циклов химиотерапии на основе препаратов платины в качестве терапии первой линии неплоскоклеточного НМРЛ стадии IIIB/IV или для пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек, во время или после завершения не менее 2 циклов химиотерапии на основе препаратов платины и лечения ингибиторами контрольных точек (монотерапия или в сочетании с химиотерапией). Это включает пациентов с рецидивом в течение 6 месяцев после завершения (нео)адъювантной/лечебной химиотерапии/CPI или химиолучевой терапии.
• По крайней мере одно целевое поражение (вне головного мозга), которое можно точно измерить в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
• Поражение диаметром ≥ 2 см, оцененное рентгенологом как подходящее для оценки DCE-MRI (обязательно в части 1, необязательно в части 2)
• Показатели Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1 Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев после начала лечения по мнению исследователя
• Восстановление от всех обратимых нежелательных явлений предыдущей противораковой терапии до исходного уровня или степени 1 по CTCAE, за исключением алопеции (любой степени), сенсорной периферической невропатии, должно быть ≤ степени 2 по CTCAE или считаться клинически незначимым.
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP и местным законодательством до включения в исследование
• Наличие и готовность предоставить свежий образец опухолевой ткани, полученный в начале исследования и после 2 циклов лечения
• Адекватная функция органов определяется как все нижеперечисленное (все скрининговые лабораторные исследования должны проводиться в местной лаборатории в течение 10 дней до начала лечения)
• Пациенты мужского или женского пола. Женщины детородного возраста (WOCBP)1 и мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы и способны использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3 (R2), которые при использовании приводят к низкой частоте неудач – менее 1% в год. последовательно и правильно, начиная со скринингового визита и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения BI 836880 и BI 754091 соответственно. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациентов. Примечание. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема исследуемого препарата в период скрининга. При следующих визитах в соответствии с блок-схемой необходим анализ мочи и/или сыворотки на беременность. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным, чтобы пациентка соответствовала критериям.

Часть 2:

• Совершеннолетний (согласно местному законодательству, обычно ≥ 18 лет) на момент скрининга
• По крайней мере одно измеримое целевое поражение за пределами головного мозга (за исключением пациентов с глиобластомой, у которых допускается поражение головного мозга), которое можно точно измерить в соответствии с RECIST версии 1.1 или оценкой ответа в нейроонкологии (RANO).
• Статус эффективности ECOG ≤ 1 (для когорты глиобластомы применим статус Карновского)
• Адекватная функция органов, как и все нижеперечисленное (все скрининговые лабораторные исследования должны проводиться в местной лаборатории в течение примерно 72 часов до начала лечения)
• Наличие и готовность предоставить образец свежей опухолевой ткани, полученный после рецидива или прогрессирования заболевания на фоне предшествующей терапии или после нее. Для части 2, в случае, если свежая биопсия не может быть получена (например, недоступные очаги или опасения по поводу безопасности пациента), архивный образец, полученный за 6 месяцев до цикла 1, посещение 1 (C1V1), может быть представлен в случае, если системная противоопухолевая терапия не проводилась между биопсией и C1V1 (за исключением когорты D). Для когорт E, F и G свежая биопсия во время лечения обязательна при C3D1, если возможно, из того же поражения, что и биопсия до лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев после начала лечения по мнению исследователя
• Восстановление от всех обратимых нежелательных явлений предыдущей противораковой терапии до исходного уровня или степени 1 по CTCAE, за исключением алопеции (любой степени), сенсорной периферической невропатии, должно быть ≤ степени 2 по CTCAE или считаться клинически незначимым.
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP и местным законодательством до включения в исследование
• Пациенты мужского или женского пола. Женщины детородного возраста (WOCBP)2 и мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы и способны использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3 (R2), которые приводят к низкой частоте неудач – менее 1% в год при использовании. последовательно и правильно, в течение всего времени приема пробного лечения и в течение 6 месяцев после окончания пробного лечения. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента.

Примечание: пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов в период скрининга. При следующих визитах в соответствии с блок-схемой требуется проведение теста на беременность по моче и/или сыворотке. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным, чтобы пациентка соответствовала критериям. Применяются дополнительные критерии включения

Критерий исключения:

Часть 1:

• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или их вспомогательным веществам или риск аллергической или анафилактической реакции на лекарственный препарат в соответствии с заключением исследователя (например, пациент с историей анафилактической реакции или аутоиммунного заболевания, которое не контролируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ингаляционными кортикостероидами или эквивалентом
• Известная инфекция вируса иммунодефицита или активная инфекция вируса гепатита В или С.
• В анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие mAb.
• Иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее или предшествующее лечение любой системной противораковой терапией либо в течение 28 дней, либо в течение как минимум 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче до начала лечения.
• Серьезные сопутствующие заболевания, особенно те, которые влияют на соблюдение требований исследования или которые считаются значимыми для оценки конечных точек исследуемого препарата, такие как неврологическое, психическое, инфекционное заболевание или активные язвы (желудочно-кишечный тракт, кожа) или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в испытании или введением исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, сделает пациента непригодным для участия в испытании.
• Серьезные травмы и/или хирургические вмешательства или переломы костей в течение 4 недель после начала лечения или запланированные хирургические вмешательства в течение испытательного периода.
• Пациенты с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QT и/или синдрома удлиненного интервала QT или удлинения интервала QTcF на исходном уровне (> 480 мс).
• Серьезные сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания (т. неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт в течение последних 6 месяцев в анамнезе, застойная сердечная недостаточность > NYHA II).

Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как: Артериальное давление в состоянии покоя и расслабления >= 140 мм рт.ст., систолическое или >= 90 мм рт.ст. диастолическое (с лекарствами или без них), измеренное в соответствии с Приложением 10.2.

• ФВ ЛЖ < 50%
• Тяжелые геморрагические или тромбоэмболические явления в анамнезе за последние 12 месяцев (исключая тромбоз центрального венозного катетера и тромбоз периферических глубоких вен).
• Известная наследственная предрасположенность к кровотечениям или к тромбозам по мнению исследователя.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, которые являются симптоматическими и/или требуют лечения.
• Пациенты, которым требуется полная доза антикоагулянтов (в соответствии с местными рекомендациями). Антагонисты витамина К и другие антикоагулянты запрещены; НМГ разрешены только для профилактики, а не для лечебного лечения.
• История пневмонита в течение последних 5 лет
• Пациенты, находящиеся под судебной защитой, и пациенты, находящиеся в лечебных учреждениях на законных основаниях.
• Пациенты не могут или не хотят соблюдать протокол
• Предыдущая регистрация в этом испытании (Часть 1 или Часть 2).
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает их ненадежными пациентами в исследовании или маловероятно для завершения исследования.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в ходе исследования

Часть 2:

• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или их вспомогательным веществам или риск аллергической или анафилактической реакции на лекарственный препарат в соответствии с заключением исследователя (например, пациент с историей анафилактической реакции или аутоиммунного заболевания, которое не контролируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ингаляционными кортикостероидами или эквивалентом
• Не более одной схемы лечения на основе CPI до включения в исследование (например, против рецептора запрограммированной смерти-1 (PD-1), против лиганда-1 против запрограммированной смерти-1 (PD-L1), против PD-L2 или против антигена-4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4). ) антитело). В случае комбинации ИПЦ они должны быть одобрены местными регулирующими органами; например, когорта меланомы (когорта E).
• Известная ВИЧ-инфекция
• Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (за исключением пациентов в когортах HCC; когорты F и G).
• В анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие mAb.
• Иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением контроля отека мозга в случае рецидивирующей глиобластомы (группа D).
• Текущее или предшествующее лечение любой системной противораковой терапией (включая лучевую терапию) либо в течение 28 дней, либо в течение не менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче до начала лечения.
• Серьезные сопутствующие заболевания, особенно те, которые влияют на соблюдение требований исследования или которые считаются значимыми для оценки конечных точек исследуемого препарата, такие как неврологическое, психическое, инфекционное заболевание или активные язвы (желудочно-кишечный тракт, кожа) или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в испытании или введением исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, сделает пациента непригодным для участия в испытании.
• Серьезные травмы и/или хирургические вмешательства или переломы костей в течение 4 недель после начала лечения или запланированные хирургические вмешательства в течение испытательного периода.
• Пациенты с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QT и/или синдрома удлиненного интервала QT или удлинения интервала QTcF на исходном уровне (> 480 мс).
• Серьезные сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания (т. неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт в течение последних 6 месяцев в анамнезе, застойная сердечная недостаточность > NYHA II).

Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как: Артериальное давление в состоянии покоя и расслабления >= 140 мм рт.ст., систолическое или >= 90 мм рт.ст. диастолическое (с лекарствами или без них), измеренное в соответствии с Приложением 10.2.

• ФВ ЛЖ < 50%
• Тяжелые геморрагические или тромбоэмболические явления в анамнезе за последние 12 месяцев (исключая тромбоз центрального венозного катетера и тромбоз периферических глубоких вен).
• Известная наследственная предрасположенность к кровотечениям или к тромбозам по мнению исследователя.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, которые являются симптоматическими и/или требуют лечения.
• Пациенты, которым требуется полная доза антикоагулянтов (в соответствии с местными рекомендациями).
• Антагонисты витамина К и другие антикоагулянты запрещены; НМГ разрешены только для профилактики, а не для лечебного лечения.
• Пневмонит (неинфекционный) в анамнезе в течение последних 5 лет.
• Пациенты, находящиеся под судебной защитой, и пациенты, находящиеся в лечебных учреждениях на законных основаниях.
• Пациенты не могут или не хотят соблюдать протокол
• Предыдущая регистрация в этом испытании.
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает их ненадежными пациентами в исследовании или маловероятно для завершения исследования.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в ходе исследования
• Неконтролируемый Симптоматический плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит
• Предшествующее лечение любым антиангиогенным лечением (например, бевацизумаб, седираниб, афлиберцепт, вандетаниб, XL-184, сунитиниб и т. д.), за исключением сорафениба и ленватиниба в когорте ГЦК 2-й линии (когорта F)
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты с известным активным вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, неметастатического рака предстательной железы, рака шейки матки in situ и протоковой или лобулярной карциномы in situ молочной железы. Пациенты не считаются имеющими активное злокачественное новообразование в настоящее время, если они завершили противораковую терапию и не имели заболевания в течение более 2 лет до скрининга.
• Применяются дополнительные критерии исключения